В каждой науке существует небольшое количество задач и проблем, для которых показана их принципиальная разрешимость, но вместе с тем само решение либо не найдено, либо в силу рокового стечения обстоятельств утрачено. На протяжении многих веков эти проблемы привлекают интерес выдающихся умов. При попытке решить эти проблемы делаются выдающиеся открытия, рождаются новые науки, пересматриваются старые представления, появляются и умирают новые теории. Примерами таких задач и проблем могут служить — в математике знаменитая теорема Ферма, в физике — проблема поиска элементарной структуры материи, в медицине -— проблема опухолевого роста. Вот об этой проблеме и будет наш разговор.

Правильнее говорить не о проблеме опухолевого роста, а о проблемах опухолевого роста, так как здесь мы сталкиваемся с несколькими проблемами.

Опухоль представляет собой биологическую проблему, т.к. это единственное известное нам заболевание, которое так широко распространено в природе и практически в одинаковой форме встречается у всех видов животных, птиц, насекомых, независимо от уровня их организации и среды обитания. Опухоли (остеомы) обнаружены у ископаемых динозавров, живших 50 млн. лет назад. Новообразования встречаются также и у растений: в виде корончатых галов у деревьев, картофельного «рака» и др. Ho здесь есть и другая сторона — опухоль состоит из клеток самого организма — следовательно, поняв закон возникновения и развития опухоли, мы сможем понять многие биологические законы роста, деления, размножения и дифференцировки клеток. Наконец, здесь есть и третья сторона — опухоль представляет собой автономное разрастание клеток; следовательно, при исследовании возникновения опухолей нельзя обойти закономерности биологической интеграции клеток.

Опухоль представляет собой проблему социальную, хотя бы потому, что является болезнью зрелого и пожилого возраста, злокачественные опухоли встречаются чаще всего в возрасте 45—55 лет. Иными словами, от злокачественных новообразований умирают высококвалифицированные работники, находящиеся еще в периоде активной творческой деятельности.

Опухоль представляет собой и проблему экономическую, так как смерти онкологических больных предшествует обычно длительная и мучительная болезнь. Этот факт, представляющий личную трагедию в каждом отдельном случае, имеет значительное народнохозяйственное значение, т.к. с ним связана и необходимость в специализированных лечебных учреждениях для лечения большого количества больных, подготовка специализированного медицинского персонала, создание сложной и дорогостоящей аппаратуры, содержание исследовательских институтов, содержание трудноизлечимых больных.

Опухоль представляет и психологическую проблему, ибо у онкологических больных формируется особый психологический статус, появление онкологического больного существенно меняет психологический климат в семье и в коллективе, где он работает.

Опухоль представляет собой, если хотите, и политическую проблему — т.к. в победе над онкологическими заболеваниями, так же как в сохранении мира, освоении космоса, в решении проблемы охраны окружающей среды и проблемы сырьевых ресурсов, заинтересованы все люди на земле, независимо от их расовой принадлежности, цвета кожи, социального и политического устройства в их странах. Недаром практически все страны, налаживая между собой политические и научные контакты, всегда создают двусторонние и многосторонние программы по борьбе с раком.

Для обозначения любой опухоли используется один из следующих латино-греческих терминов: tumor, blastoma, neoplasma, oncos. В случае, когда надо подчеркнуть, что речь идет о злокачественном росте опухоли, то к одному из перечисленных терминов добавляют слово malignus, а в случае доброкачественного — слово benignus.

В 1853 г. была опубликована первая работа Virchow, излагавшая его взгляды на этиологию и патогенез опухолей. С этого момента клеточное направление в онкологии заняло господствующее положение. «Omnis cellula ex cellula». Опухолевая клетка, как и всякая клетка организма, образуется только из клеток. Этим утверждением Virchow положил конец всем теориям о возникновении опухолей из жидкостей, лимфы, крови, бластом, всем разновидностям гуморальных теорий.

С этого момента в центре внимания — опухолевая клетка, а основная задача — изучение причин, которые вызывают превращение нормальной клетки в опухолевую, и путей, по которым это превращение происходит.

Вторым крупным событием в онкологии явился выход в 1877 г. диссертации М.А. Новинского на степень магистра ветеринарных наук с описанием его опытов по перевивке трех микросарком собак на других собак, при использовании для этих опытов молодых животных и прививке им мелких кусочков не из распадающихся (как это обычно делалось прежде), а из живых частей собачьих опухолей.

Эта работа, с одной стороны, ознаменовала возникновение экспериментальной онкологии, а с другой стороны — появление метода трансплантации опухолей, т.е. перевивки спонтанно возникающих и индуцированных опухолей. Совершенствование метода прививки опухолей позволило сформулировать основные требования, которые необходимо соблюдать для успешной прививки:

1. Для прививки надо брать живые клетки.

2. Количество клеток может быть самое разнообразное. Имеются сообщения об успешной прививке даже одной клетки, но все же чем больше клеток вводим, тем больше вероятность успешной прививки опухоли.

3. Повторные прививки удаются скорее, а опухоли достигают больших размеров, т.е. если вырастить опухоль на животном, взять из нее клетки и привить их другому животному того же вида, то они приживаются лучше, чем у первого животного (первого хозяина).

4. Специфичность прививаемых опухолей: лучше всего осуществляются аутогенные прививки, т.е. прививка опухоли тому же хозяину, но на новое место. Так же эффективна прививка на животных чистой линии, к которой принадлежит исходное животное. Хуже прививаются опухоли животным того же вида, но другой линии, и совсем плохо осуществляется гетерогенная прививка, т.е. прививка опухоли животному другого вида.

Наряду с трансплантацией опухолей большое значение для понимания особенностей злокачественного роста имеет и метод эксплантации, т.е. культивирование вне организма. Еще в 1907 г. Гаррисон (Harnson) показал возможность выращивания клеток на искусственных питательных средах, а вскоре в 1910 г. Каррель и Берроусс (Carrel и Berrouss) опубликовали данные о возможности культивирования in vitro злокачественных тканей. Этот метод позволил исследовать опухолевые клетки различных животных и даже человека. К числу последних относятся штамм Helaj происходящий из эпидермо-идного рака шейки матки, НЕр*1 (полученный тоже из шейки матки), HE-р*2 (рак гортани), НЕр*3 (метастаз рака кожи в лимфатический узел), HEmb*Rhl (опухоль грудной клетки) и др.

Правда, оба метода не лишены существенных недостатков, среди которых наиболее существенными являются следующие:

1. При повторных прививках и посевах в культуре изменяются свойства клеток.

2. Нарушается соотношение и взаимодействие между опухолевыми клетками и стромальными и сосудистыми элементами, тоже входящими в состав опухоли, растущей в организме.

3. Снятие регулирующего влияния организма на опухоль (при культивировании опухолевой ткани in vitro).

Ho с помощью описанных методов мы все же можем изучить особенности обмена веществ в опухолевых клетках, влияние на них различных химических и лекарственных веществ, изучить свойства опухолевых клеток. Возникновение опухолей связывают с различными факторами:

1. Ионизирующая радиация — 1902 г. Фрибен (Frieben) в Гамбурге описал кожный рак на тыле кисти у служащего на фабрике, изготовляющей рентгеновские трубки. Этот рабочий в течение четырех лет проверял качество трубок, просвечивая собственную руку.

2. Вирусы — 1908 и 1911 г. В опытах Эллермана и Банга (Ellerman, Bang, 1903) и Рауса (Rous, 1911) установлена вирусная этиология лейкоза и саркомы. Однако в то время лейкозы не относили к неопластическим заболеваниям. Они создали новое, весьма перспективное направление в изучении рака, но их работы долгое время игнорировались и не получали высокой оценки. Лишь в 1965 г., спустя 50 лет после открытия и за 2—3 года до полного триумфа вирусной теории опухолей, П. Раус был удостоен Нобелевской премии.

3. Химические вещества — 1915 г. Опубликована работа Ямагивы и Итикавы «Экспериментальное исследование атипической эпителиальной пролиферации», в которой они показали развитие злокачественной опухоли у кроликов под влиянием длительного смазывания кожи внутренней поверхности уха каменноугольной смолой. Позднее подобный эффект удалось получить при смазывании этой смолой спинки мышей. Безусловно, это наблюдение было революцией в экспериментальной онкологии, т.к. опухоль была индуцирована в организме экспериментального животного, и появился метод индукции опухолей. Ho вместе с тем был поставлен вопрос — что же является активным началом — какое же из множества веществ, составляющих смолу, служит истинным канцерогеном?

Последующие годы развития экспериментальной и клинической онкологии характеризуются накоплением фактических данных, которые с начала 60-х годов начали обобщаться в более или менее стройные теории Тем не менее и сегодня мы можем сказать, что знаем очень много об опухолевом росте, но далеко не все еще понимаем и все еще далеки от окончательного решения проблем злокачественного роста. Ho что же мы сегодня знаем?

Опухоль, новообразование — патологическая неконтролируемая организмом пролиферация клеток с относительной автономией обмена веществ и существенными различиями в строении и свойствах.

Опухоль представляет собой клон клеток, т.е. все они образовались из одной материнской клетки и обладают одинаковыми или близкими свойствами. Акад. Р.Е. Кавецкий предложил различать три этапа в развитии опухоли: инициация, стимуляция и прогрессия.

ИНИЦИАЦИЯ. Превращение нормальной клетки в опухолевую характеризуется тем, что она приобретает новые свойства. Эти «новые» свойства опухолевой клетки следует соотносить с генетическим материалом клетки, т.е. с ДНК. ДНК является критической для канцерогенеза мишенью.

Изменения структуры ДНК, приводящие к развитию опухоли, могут быть вызваны всяческими физическими факторами, ФИЗИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ — среди которых на первом месте следует назвать ИОНИЗИРУЮЩУЮ РАДИАЦИЮ. Под влиянием радиоактивных веществ возникают мутации ДНК, некоторые из которых могут привести к развитию опухоли. Что касается других физических факторов, таких как механическое раздражение, тепловое воздействие (хронические ожоги), полимерные вещества (металлическая фольга, синтетическая фольга), то они стимулируют (или активируют) рост уже индуцированной, т.е. уже возникшей, опухоли.

Изменения структуры ДНК могут быть вызваны и различными химическими веществами, что послужило основой для создания теорий ХИМИЧЕСКОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА. Впервые на возможную роль химических веществ в индукции опухоли указал в 1775 году английский врач Персильваль Потт, описавший рак мошонки у трубочистов и связавший эту опухоль с сажей труб каминов английских домов, но только в 1915 г. это предположение получило экспериментальное подтверждение работами японских исследователей Ямагивы и Итикавы, вызвавших злокачественную опухоль у кроликов каменноугольной смолой.

По просьбе английского исследователя Кука (Cook) на газовом заводе подвергли фракционной перегонке 2 г смолы. После многократной перегонки, кристаллизации и приготовления характерных производных ученым удалось выделить 50 г какого-то неизвестного соединения. Это был 3,4-бензинрен, который, как было установлено биологическими тестами, оказался вполне пригодным для исследования канцерогеном.

Ho 3,4-бензпирен не относится к числу самых первых чистых канцерогенов. Еще раньше (1929 г.) Кук уже синтезировал 1,2,5,6-дибензатрацен (ДБА), который также оказался активным канцерогеном.

Оба соединения — и 3,4-бензпирен, и 1,2,5,6-дибензатрацен принадлежат к классу полициклических углеводородов. Представители этого класса содержат в качестве основного строительного блока бензольные кольца, которые могут быть объединены в многочисленные кольцевые системы в различных сочетаниях.

Позднее были выявлены и другие группы канцерогенных веществ, такие как ароматические амины и амиды — химические красители, широко применяемые в промышленности многих стран; нитрозосоединения — алифатические циклические соединения, обязательно имеющие в своей структуре аминогруппу (диметилнитрозамии, диэтилнитрозамин, нитрозометилмочевина и др.); афлатоксины и другие продукты жизнедеятельности растений и грибков (циказин, сафрол, алкалоиды крестовника и др.); гетероциклические ароматические углеводороды (1,2,5,6-дибензакридин, 1,2,5,6 и 3,4,5,6-дибензкарбазол и др.).

Таким образом, канцерогенные вещества отличаются друг от друга по химическому строению, но тем не менее все они имеют ряд общих свойств:

1. От момента действия канцерогенного вещества и до возникновения опухоли проходит определенный латентный период.

2. Химический канцероген характеризуется эффектом суммации.

3. Действие канцерогенов на клетку необратимо.

4. Для канцерогенных веществ не существует субпороговых доз, т.е. любая, даже очень малая, доза канцерогена вызывает опухоль. Правда, при очень малых дозах канцерогена латентный период может превышать продолжительность жизни человека или животного и он погибает от другой причины, а не от опухоли. Этим можно объяснить и большую частоту опухолевых заболеваний у людей пожилого возраста (человек сталкивается с низкими концентрациями канцерогенов — значит латентный период большой и опухоль развивается в пожилом возрасте).

5. Канцерогенез — процесс ускоренный — т.е., начавшись под действием канцерогена, он уже не остановится и прекращение действия канцерогена на организм не прекращает развития опухоли.

6. По существу, все канцерогены токсичны, т.е. способны убить клетку. Это означает, что при особо высоких суточных дозах канцерогенов клетки погибают. Иными словами, канцероген мешает самому себе. В этом случае при высоких дозах (суточных) требуется большее количество вещества для получения опухоли, чем при низких суточных дозах.

7. Токсический эффект канцерогена направлен в первую очередь против нормальных клеток, значит «резистентные» опухолевые клетки получают преимущества в селекции при воздействии канцерогена.

8. Канцерогенные вещества могут заменять друг друга (явление синканцерогенеза).

Каковы же источники канцерогенных веществ в организме? В принципе, возможны два варианта их появления в организме: канцерогенные вещества поступают в организм извне (экзогенные канцерогены) и образуются в самом организме.

Лишь немногие из известных экзогенных канцерогенных веществ без изменения своей химической структуры способны вызвать образование опухоли, т.е. изначально являются канцерогенами. Среди полициклических углеводородов сам бензол, нафталин, антрацен и фенантрацен не канцерогенны. Пожалуй, наиболее канцерогенны 3,4-бензпирен и 1,2,5,6-дибензантра-цен, при этом 3,4-бензпирен играет особую роль в окружающей человека среде. (Остатки сгорания нефти, выхлопные газы, пыль на улицах, свежая земля в поле, дым сигарет и даже копченые продукты содержат в некоторых случаях существенное количество этого канцерогенного углеводорода).

Ароматические амины сами по себе вообще не канцерогенны, что было показано прямыми экспериментами (Джорджиана Бонсер).

Следовательно, основная масса канцерогенных веществ должна образовываться в организме животного и человека, при этом существует несколько вариантов образования канцерогенных веществ в организме из поступающих извне веществ:

1. Неактивные в канцерогенном отношении вещества могут активироваться в организме в ходе химических превращений. При этом одни клетки способны активировать канцерогенные вещества, а другие нет. Канцерогены, которые могут обходиться без активации и которые для проявления своих разрушительных свойств не должны проходить через процессы обмена веществ в клетке, следует рассматривать как исключение.

Иногда об активирующих реакциях говорят как о процессе токсикации, поскольку в организме происходит образование подлинных токсинов.

Ho не менее важную роль, если не более важную, играют другие процессы — реакции детоксикации — в ходе которых происходит обезвреживание токсинов, в том числе и канцерогенных веществ. Нарушение этих процессов также будет способствовать канцерогенезу. Ho эти реакции могут способствовать канцерогенезу и без их нарушения. Например, канцерогены (в частности, ароматические амины) превращаются в эфиры (гликозиды) глюкуроновой кислоты, а затем выделяются почками через мочеточник в мочевой пузырь. А моча содержит глюкуронидазу, которая, разрушая глюкуроновую кислоту, способствует освобождению канцерогенов. Судя по всему, этот механизм играет важную роль в возникновении рака мочевого пузыря под воздействием ароматических аминов: глюкуронидаза была обнаружена в моче человека и собаки, но ее нет у мышей и крыс. И, как следствие этого, человек и собака подвержены раку мочевого пузыря, а мыши и крысы — нет.

До сих пор мы говорили об экзогенных канцерогенных веществах, но они могут образовываться и из веществ, входящих в состав нормального организма, т.е. существуют и эндогенные канцерогены.

ЭНДОГЕННЫЕ КАНЦЕРОГЕНЫ. В организме человека и животных немало разнообразного «сырья» для возникновения веществ, которые могут обладать канцерогенной активностью, — это и желчные кислоты, витамин Д, холестерин, ряд гормонов стероидного строения, в частности половые гормоны. Все это обычные составные части животного организма, в котором они синтезируются, подвергаются значительным химическим изменениям, утилизируются тканями, что сопровождается изменением их химического строения и выведением из организма остатков их метаболизма. При этом в результате того или иного нарушения обмена веществ вместо нормального, физиологического продукта, скажем стероидного строения, возникает какой-то весьма близкий, но все же иной продукт, с иным влиянием на ткани — так возникают и эндогенные канцерогенные вещества.

Как известно, люди заболевают раком чаще всего в 40—60 лет. Этот возраст имеет биологические особенности — это возраст климактерия в широком смысле этого понятия. В этот период имеет место не столько прекращение функции половых желез, сколько их дисфункция. При этом выделяемые половые гормоны физиологически и, очевидно, химически уже не те. Даже незначительные изменения их химической структуры могут привести к приобретению ими канцерогенных свойств.

Особого внимания заслуживают терапевтические мероприятия с применением гормонов. Описаны случаи развития злокачественных опухолей молочной железы при неумеренном назначении натуральных и синтетических эстрогенов не только у женщин (при инфантилизме), но и у мужчин. Заслуживает внимания случай Байэрля (Beierl): мужчина 52 лет длительно получал стильбэстрол по поводу язвы желудка, у него развилось уплотнение молочных желез, а в одной из них через три года был обнаружен рак, метастазировавший в лимфатические узлы. Отмечены случаи и профессионального рака молочной железы у работниц фармацевтических заводов, изготовляющих эстрогенные препараты. Отсюда вовсе не следует, что вообще нельзя назначать эстрогены, однако показания к их применению в необходимых случаях и особенно дозы вводимых препаратов должны быть хорошо продуманы.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ КАНЦЕРОГЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. В настоящее время установлено, что при температуре около 37 °C градусов (т.е. температуре тела) постоянно происходит выщепление из ДНК пуриновых оснований и образование в ней разрывов. Эти процессы идут с достаточно большой скоростью. Следовательно, существование клетки даже при благоприятных условиях возможно лишь потому, что система восстановления (репарации) ДНК обычно «успевает» устранять такие повреждения. Однако при определенных состояниях клетки, и прежде при ее старении, равновесие между процессами повреждения и репарации ДНК нарушается, что и является молекулярно-генетической основой увеличения с возрастом частоты опухолевых заболеваний.

Химические канцерогены.

1. Могут ускорять развитие процесса самопроизвольного (спонтанного) повреждения ДНК вследствие увеличения скорости депуринизации и образования разрывов ДНК.

2. Могут подавлять активность механизмов, восстанавливающих нормальную структуру ДНК.

3. Могут изменять вторичную структуру ДНК и характер ее упаковки в ядре.

Действие канцерогена зависит от его природы и от свойств клеток-мишеней, на которые действует канцерогенное вещество. При этом основная проблема для канцерогенеза — проникновение внутрь клетки: доступ в клетку канцерогенов ограничен, поскольку клеточная мембрана состоит в основном из липофильных строительных блоков, и этот факт уже сам по себе ограничивает возможности проникновения в клетку. Чистые жирорастворимые вещества застревают в мембранах, т.к. они не могут преодолеть водные фазы мембраны. И напротив, вещества, растворимые в воде, встречают препятствие на мембранах, состоящих из липидов и отталкивающих их, подобно тому, как жировая поверхность отталкивает каплю воды.

Следовательно, не всякое канцерогенное вещество, попадающее в организм человека или животного, способно проникнуть в клетку и вызвать ее опухолевую трансформацию.

Изменение структуры ДНК клетки может возникать не только под действием физических и химических факторов, но, что особенно важно, и под влиянием биологических факторов. Среди множества биологических объектов, претендовавших на роль канцерогенных, можно назвать микроорганизмы, паразиты, вирусы, но только вирусный канцерогенез получил экспериментальное и клиническое подтверждение.

ВИРУСНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ — объясняет изменения структуры ДНК трансформированной опухолевой клетки действием на нее вируса. Теория вирусного канцерогенеза берет начало в работах Рауса, установившего вирусную природу саркомы Рауса, и наибольшее развитие получила в трудах Льва Александровича Зильбера.

Теория вирусного канцерогенеза включает в себя два взгляда.

Первый — ИНДУЦИРОВАННЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ — суть этого взгляда состоит в том, что существовавший вне организма вирус попадает в клетку и вызывает опухолевую трансформацию.

Второй — «ПРИРОДНЫЙ» ВИРУСНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ — вирус, вызывающий опухолевую трансформацию, попадает в клетку не извне, а является продуктом самой этой клетки.

Разбор проще начать с индуцированного канцерогенеза.

В настоящее время известно более 150 онкогенных вирусов, которые подразделяются на большие группы: ДНК- и PHК-содержащие. Основным общим их свойством является способность трансформировать нормальные клетки в опухолевые. PHК-содержащие онковирусы (онкорнавирусы) представляют собой более многочисленную уникальную группу.

При попадании вируса в клетку возможно несколько видов взаимодействия и взаимоотношений между вирусом и клеткой.

1. Полное разрушение вируса в клетке — в данном случае инфекции не будет.

2. Полное воспроизведение в клетке вирусных частиц — т.е. размножение вируса в клетке — это явление получило название продуктивной инфекции, явление, с которым чаще всего сталкиваются инфекционисты. Вид животного, в котором в нормальных условиях циркулирует вирус, предаваясь от одного животного другому, получил название природного хозяина. Клетки природного хозяина, зараженные вирусом и продуктивно синтезирующие вирусы, называются пермиссивными клетками.

3. В результате действия на вирус защитных клеточных механизмов вирус воспроизводится не полностью, т.е. клетка не способна полностью уничтожить вирус, а вирус не может полностью обеспечить воспроизведение вирусных частиц и уничтожить клетку. Такое явление чаще встречается при попадании вируса в клетки не природного хозяина, а животного другого вида. Такие клетки называют непермиссивными клетками. Таким образом, в клетке существуют одновременно и взаимодействуют геном клетки и часть вирусного генома, что приводит к изменению свойств клетки и может привести к ее опухолевой трансформации. Установлено, что продуктивная инфекция и трансформация клеток под действием ДHК-содержащих онковирусов обычно взаимоисключают друг друга: клетки природного хозяина главным образом продуктивно инфицируются (пермиссивные клетки), в то время как клетки другого вида чаще трансформируются (непермиссивные клетки).

В настоящее время общепризнано, что абортивная инфекция, т.е. прерывание полного цикла репродукции онковируса на любом этапе, является обязательным фактором, обусловливающим опухолевую трансформацию клетки. Такое прерывание цикла может возникнуть при инфекции полным инфекционным вирусом генетически резистентных клеток, при инфекции дефективным вирусом пермиссивных клеток, и, наконец, при инфекции полным вирусом восприимчивых клеток в необычных (непермиссивных) условиях, например при высокой температуре (42 °С).

Клетки, трансформированные ДНК-содержащими онковирусами, как правило, не реплицируют (не воспроизводят) инфекционный вирус, но в таких неопластически измененных клетках постоянно реализуется определенная функция вирусного генома.

Оказалось, что именно такая абортивная форма отношений вируса и клетки создает благоприятные условия для встраивания, включения вирусного генома в клеточный.

Для решения вопроса о природе включения генома вируса в ДНК клетки необходимо ответить на вопросы: когда, где и как происходит эта интеграция?

Первый вопрос — КОГДА? — касается фазы клеточного цикла, в который возможен процесс интеграции. Это возможно в S-фазу клеточного цикла, т.е. в фазу синтеза ДНК, потому что в этот период синтезируются отдельные фрагменты ДНК, которые затем соединяются в единую нить с помощью фермента ДНК-лигазы. Если среди таких фрагментов клеточной ДНК окажутся и фрагменты ДНК-co держащего онковируса, то и они могут быть включены во вновь синтезируемую молекулу ДНК и она будет обладать новыми свойствами, изменяющими свойства клетки и приводящими к опухолевой трансформации клетки.

Возможно, что ДНК онковируса, проникнув в нормальную клетку не в 5-фазе, сначала находится в состоянии «покоя» в ожидании фазы-S, когда она смешивается с фрагментами синтезируемой клеточной ДНК, чтобы затем включиться в клеточную ДНК с помощью ДНК-лигазы.

Второй вопрос — ГДЕ? — касается места включения ДНК онкогенного вируса в геном клетки. Как показали эксперименты, это включение происходит в регуляторные гены. Включение онковирусного генома в структурные гены маловероятно.

Третий вопрос — КАКИМ ОБРАЗОМ ПРОИСХОДИТ ИНТЕГРАЦИЯ? — логически вытекает из предыдущего. Минимальная структурная единица ДНК, с которой происходит считывание информации — транскриптон, — представлена регуляторной зоной и структурной зоной. Считывание информации ДНК-зависимой РНК-полимеразой начинается с регуляторной зоны и идет в направлении структурной. Точка, с которой начинается процесс, получила название промотора. В случае включения ДНК-вируса в транскриптон, в нем оказываются два промотора — клеточный и вирусный, а считывание информации начинается с вирусного промотора.

Рассмотрим случай интеграции онковирусной ДНК между регуляторной и структурной зонами. РНК-полимераза начинает транскрипцию от вирусного промотора, минуя клеточный промотор. В результате образуется гетерогенная химеричная матричная РНК, часть которой соответствует генам вируса (начиная с вирусного промотора), а другая — структурному гену клетки. Таким образом, структурный ген клетки полностью выйдет из-под контроля ее регуляторных генов; регуляция будет утрачена.

Если онкогенный ДНК-вирус включается в регуляторную зону, то часть регуляторной зоны все же будет транслироваться, и в этом случае утрата регуляции будет частичной.

Ho в любом случае образование химеричной РНК, служащей основой для синтеза белка ферментов, приводит к изменению свойств клеток.

По имеющимся данным, с клеточной ДНК может интегрироваться до 6—7 вирусных геномов.

Все вышесказанное относилось к ДНК-онкогенным вирусам, т.к. они содержат ДНК, то и возможно их прямое взаимодействие с ДНК клетки. Ho они вызывают небольшое число опухолей. Гораздо больше опухолей вызывают РНК-содержащие вирусы, да и количество их больше, чем ДНК-содержащих. В то же время хорошо известно, что РНК сама по себе включаться в ДНК не может, следовательно, канцерогенез, вызванный PHК-содержащими вирусами, должен иметь ряд особенностей.

Исходя из невозможности с химической точки зрения включения вирусной РНК онкорнавирусов в клеточную ДНК, американский исследователь Темин (Ternin N. М.), основываясь на своих экспериментальных данных, предположил, что онкорнавирусы в процессе своей репродукции синтезируют собственную вирусную ДНК, которая и включается в клеточную ДНК так же, как в случаях ДНК-содержащих вирусов. Эту форму ДНК, синтезируемую на вирусной РНК, Темин назвал ПРОВИРУСОМ. Вероятно, здесь уместно вспомнить о том, что провирусиая гипотеза Темина появилась в 1964 г., когда полностью подтвердилось центральное положение молекулярной биологии о том, что передача генетической информации идет по схеме ДНК→РНК→белок. Гипотеза Темина вводила в эту схему принципиально новый этап — РНК→ДНК. Теория эта, встреченная большинством исследователей с явным недоверием и иронией, тем не менее хорошо согласовывалась с основным положением вирусогенетической теории об интеграции клеточного и вирусного геномов, а главное объясняла его.

Понадобилось шесть лет для того, чтобы гипотеза Темина получила экспериментальное подтверждение — благодаря открытию фермента, осуществляющего синтез ДНК на РНК, — ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ. Этот фермент был обнаружен во многих клетках, был он обнаружен и в PHK-содержащих вирусах. Было установлено, что:

1. Обратная транскриптаза РНК-содержащих опухолевых вирусов отлична от обычных ДНК-полимсраз.

2. Информация о ее синтезе закодирована в вирусном геноме.

3. Она присутствует только в зараженных вирусом клетках.

4. Обратная транскриптаза найдена в опухолевых клетках человека.

5. Она необходима лишь для опухолевой трансформации клетки и не требуется для поддержания опухолевого роста.

При проникновении вируса в клетку начинает работать его обратная транскриптаза и происходит синтез полной копии вирусного генома — это ДНК — копия и представляет собой ПРОBИРУС. Синтезированный про вирус затем включается в геном клетки хозяина, а дальше процесс развивается так же, как в случае с ДНК-содержащими вирусами. При этом провирус может включаться целиком в одном месте ДНК, а может, распавшись на несколько фрагментов, включаться в различные участки клеточной ДНК. Теперь при активации синтеза клеточной ДНК всегда будет активироваться и синтез вирусов.

В организме природного хозяина с провируса происходит полное копирование вирусного генома и синтез полного вируса. В организме же неприродного происходит частичная утрата провируса и происходит транскрипция лишь 30—50% полного вирусного генома, что и способствует опухолевой трансформации клеток.

Таким образом, и в случае PHК-содержащих вирусов опухолевая трансформация связана с абортивной (прерванной) инфекцией.

До сих пор мы рассматривали вирусный канцерогенез с позиций классической вирусологии, т.е. вирус не является нормальной составной частью клетки, он попадает в нее извне и вызывает ее опухолевую трансформацию, т.е. индуцирует формирование опухоли. Поэтому такой канцерогенез получил название ИНДУЦИРОВАННОГО ВИРУСНОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА. Однако с конца 60-х годов мы переживаем революцию в вирусологии, которая во многом обусловлена достижениями в изучении вирусного канцерогенеза. В ходе этой революции сформулировано понятие «ПРИРОДНЫЙ» ВИРУСНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ.

До недавнего времени классическая вирусология рассматривала вирусы как экзогенные агенты, проникающие в организм извне, т.е. инфицирующие организм и паразитирующие в нем на молекулярном уровне. За последние годы накопилось достаточно экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что нормальная клетка может продуцировать вирусы, которые, собственно, и являются нормальными продуктами нормальной клетки (или, как их называют, эндогенными вирусами). Эти вирусные частицы обладают всеми признаками, которые характерны для онкорнавирусов. Вместе с тем эти эндогенные вирусы, как правило, апатогенны для организма, а часто вообще даже неинфекционны (т.е. не передаются другим животным), лишь некоторые из них обладают слабыми онкогенными свойствами.

К настоящему времени эндогенные вирусы выделены из нормальных клеток практически всех видов птиц и всех линий мышей, а также крыс, хомяков, морских свинок, кошек, свиней и обезьян.

Показано, что любая клетка практически может быть продуцентом вируса, т.е. такая клетка содержит необходимую информацию для синтеза эндогенного вируса. Эта информация является частью нормального клеточного генома, которая содержит информацию о синтезе вируса, и получила название ВИРОГЕНА (вирогенов).

Два основных свойства вирогенов присущи всем эндогенным вирусам: 1) повсеместное распространение — более того, в одной нормальной клетке может содержаться информация для выработки двух и более отличающихся эндогенных вирусов; 2) вертикальная наследственная передача, т.е. от матери потомству.

Вироген может быть включен в клеточный геном не только в виде единого блока, но и отдельные гены или их группы, в целом составляющие вироген, могут быть включены в различные хромосомы. Исходя из этого, нетрудно представить (поскольку нет единой функционирующей структуры), что в большинстве случаев нормальные клетки, содержащие в своем составе вироген, полного эндогенного вируса не образуют, хотя могут синтезировать отдельные его компоненты в различных количествах.

Пока все функции эндогенных вирусов в физиологических условиях не выяснены полностью, но известно, что с их помощью осуществляется передача информации от клетки клетке, в частности от лимфоцита лимфоциту при их обучении.

Какое отношение имеют эти эндогенные вирусы к опухолевому росту? На механизм участия эндогенных вирусов в канцерогенезе существует два взгляда: по гипотезе Huebner R. J., Todaro Y. J, (Хюбнера—Тодаро) вироген содержит ген (или гены), ответственный за опухолевую трансформацию клeтки. Этот ген назван ОНКОГЕНОМ. В обычных условиях онкоген находится в бездеятельном (репрессированном) состоянии, так как его активность блокируется белками-репрессорами. Различные канцерогенные агенты приводят к дерепрессии (активации) соответствующей генетической информации, в результате чего из содержащегося в хромосоме предшественника вируса происходит образование вирионов, способных вызвать трансформацию нормальной клетки в опухолевую.

Согласно другому взгляду Temin Н. М. (Темин), вироген не содержит онкогенов, т.е. генов, детерминирующих трансформацию нормальной клетки в опухолевую. Эти гены возникают в результате мутаций некоторых участков клеточной ДНК (протовирусов) и последующего переноса генетической информации по пути, включающему обратную транскрипцию (ДHK→PHK→ДНК).

Исходя из современных представлений о молекулярных механизмах канцерогенеза мутация проонкогена не единственный путь его превращения в онкоген. К такому же эффекту могут привести включение (вставка) промотора (участка ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициируя транскрипцию гена) рядом с протоонкогеном. При этом роль промотора выполняют либо ДНК-копии определенных участков онкорновирусов, либо мобильные генетические структуры или «прыгающие» гены, т.е, сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клеток. Трансформация протоонкогена в онкоген может быть обусловлена также амплификацией (лат. amplificatio — распространение, увеличение — это увеличение числа протоонкогенов, в норме обладающих небольшой следовой активностью, в результате чего суммарная активность протоонкогенов значительно возрастает) или транслокацией (перемещением) протоонкогена в локус с функционирующим промотором.

Таким образом, теория природного онкогенеза рассматривает вирус как ген нормальной клетки. В этом смысле броский афоризм Дарлингтона «Вирус — это взбесившийся ген» наиболее точно отражает суть природного онкогенеза.

Для возникновения опухоли не менее важным, чем факторы, вызывающие ее, является и проблема избирательной чувствительности клеток к этим факторам.

Твердо установлено, что непременной предпосылкой для появления опухоли является наличие в исходной ткани популяции делящихся клеток. Вероятно, именно поэтому зрелые нейроны головного мозга взрослого организма, полностью утратившие способность к делению, никогда не образуют опухоль в отличие от глиальных элементов головного мозга.

Поэтому ясно, что все факторы, способствующие пролиферации ткани, способствуют и возникновению неоплазмы.

Первое поколение делящихся клеток высокодифференцированных тканей не является точной копией родительских, высокоспециализированных клеток, а оказывается как бы «шагом назад» в том смысле, что характеризуется более низким уровнем дифференцировки, некоторыми эмбриональными чертами и в дальнейшем в процессе деления они дифференцируются в строго детерминированном направлении, «дозревая» до фенотипа, присущего данной ткани.

Эти клетки имеют менее жесткую программу поведения, чем клетки с завершенным фенотипом. Кроме того, они могут быть некомпетентными к некоторым регулирующим воздействиям.

Естественно, что генетический аппарат этих клеток более легко переключается на путь опухолевой трансформации, и эти клетки служат непосредственными мишенями для онкогенных факторов. Превратившись в элементы неоплазмы, они сохраняют некоторые черты, характеризующие тy стадию онтогенетического развития, на которой их застал переход в новое состояние. С этих позиций становится понятной повышенная чувствительность к онкогенным факторам эмбриональной ткани, сплошь состоящей из незрелых, делящихся и дифференцирующихся элементов.

Это имеет большое значение для феномена ТРАНСПЛАЦЕНТАРНОГО БЛАСТОМОГЕНЕЗА. Дозы бластомогенных химических соединений, безвредных для беременной самки, действуют на зародыш, что приводит к появлению опухолей у детеныша после рождения.

За стадией инициации наступает стадия СТИМУЛЯЦИИ роста опухоли. В стадии инициации происходит перерождение одной клетки в опухолевую, но необходима еще целая серия клеточных делений для продолжения опухолевого роста. В ходе этих повторных делений образуются клетки с различными способностями к автономному росту. Клетки, которые подчиняются регуляторным влияниям организма, уничтожаются, а клетки, наиболее склонные к автономному росту, приобретают преимущества в росте. Происходит селекция или отбор наиболее автономных клеток, а значит и наиболее злокачественных клеток. На рост и развитие этих клеток оказывают влияние различные факторы — одни из них ускоряют процесс, а другие, наоборот, угнетают его, чем препятствуют развитию опухоли.

Факторы, которые сами по себе не способны инициировать опухоль, не способны вызывать опухолевую трансформацию, но стимулируют рост уже возникших опухолевых клеток, получили название KOKАНЦЕРОГЕНОВ. К таким факторам прежде всего относят факторы, вызывающие пролиферацию, регенерацию или воспаление. К таким факторам относят фенол, карболовый эфир, гормоны, скипидар, заживающие раны, механические факторы, митогены, клеточную регенерацию и др. Эти факторы вызывают рост опухоли только после или при совместном действии с канцерогеном, например рак слизистой губы у курильщиков трубок (коканцерогенный механический фактор), рак пищевода и желудка (механический и термический факторы), рак мочевого пузыря (результат инфекции и раздражения), первичная карцинома печени (чаще всего на основе цирроза печени), рак легких (в сигаретном дыме, кроме канцерогенов — бензпирена и нитрозамина, содержатся фенолы, выступающие в роли коканцерогенов).

Понятие КОКАНЦЕРОГЕНЕЗ не следует путать с понятием СИНКАН-ЦЕРОГЕНЕЗ, о котором мы говорили ранее. Под синканцерогенезом понимают синергическое действие канцерогенов, т.е. веществ, способных вызывать, индуцировать опухоль. Эти вещества способны заменять друг друга в индукции опухоли. Под коканцерогенезом подразумевают факторы, которые способствуют канцерогенезу, но сами по себе не являются канцерогенами.

Вслед за инициацией и стимуляцией наступает фаза ПРОГРЕССИИ ОПУХОЛИ. Под прогрессией понимают НЕУКЛОННОЕ УВЕЛИЧЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ СВОЙСТВ ОПУХОЛИ В ХОДЕ ЕЕ РОСТА В ОРГАНИЗМЕ ХОЗЯИНА. Поскольку опухоль представляет собой клон клеток, берущих свое начало от одной материнской клетки, то следовательно и рост, и прогрессия опухоли подчиняются общебиологическим закономерностям клонального роста.

Прежде всего в опухоли можно выделить несколько клеточных пулов или несколько групп клеток: прежде всего это пул стволовых клеток, пул пролиферирующих клеток, пул созревающих клеток и пул теряющихся клеток.

Стволовая популяция опухолевых клеток обладает тремя свойствами; 1) способностью к самоподдержанию, т.е. способностью сохраняться неопределенно долго при отсутствии поступления клеток: 2) способностью продуцировать дифференцированные клетки; 3) способностью восстанавливать нормальное количество клеток после повреждения. Только стволовые клетки имеют неограниченный пролиферативный потенциал, в то время как нестволовые размножающиеся клетки после ряда делений неизбежно погибают. Таким образом, стволовые клетки в опухолях можно определить как клетки, способные к неограниченной пролиферации и возобновлению роста опухоли после повреждения, при метастазировании и прививке другим животным.

Пролиферативный пул (или ростовая фракция) — это доля клеток, участвующих в данный момент в пролиферации, т.е. находящихся в митотическом цикле. Понятие о пролиферативном пуле в опухолях получило за последние годы широкое распространение. Ему придается большое значение в связи с проблемой лечения опухолей. Это связано с тем, что многие активные противоопухолевые агенты действуют в основном на делящиеся клетки, и величина пролиферативного пула может являться одним из факторов, определяющих разработку схем лечения опухолей.

При исследовании пролиферативной активности опухолевых клеток оказалось, что продолжительность цикла у таких клеток короче, а пролиферативный пул клеток больше, чем в нормальной ткани, но в тоже время оба эти показателя никогда не достигают величин, характерных для регенерирующей или стимулированной нормальной ткани, т.е. мы не имеем права говорить о резком возрастании пролиферативной активности опухолевых клеток, т.к. нормальная ткань может пролиферировать и пролиферирует при регенерации более интенсивно, чем растет опухоль.

Пул непролиферирующих клеток — он представлен двумя видами клеток — с одной стороны, это клетки, способные к делению, но вышедшие из клеточного цикла и вступившие в стадию G0 или фазу покоя. Основным фактором, определяющим появление этик клеток в опухолях, является недостаточность кровоснабжения, приводящая к гипоксии. Строма опухолей растет медленнее паренхимы и по мере роста опухоли перерастают собственное кровоснабжение, что приводит к уменьшению пролиферативного пула.

С другой стороны, пул непролиферирующих клеток представлен клетками созревающими, т.е. часть клеток опухоли способна к созреванию и дозреванию до зрелых форм клеток. Однако при нормальной пролиферации во взрослом организме при отсутствии регенерации имеется равновесие между делящимися и созревающими клетками. В таком состоянии дифференцируются, а значит теряют способность к размножению 50% клеток, образовавшихся при делении. В опухолях же пул созревающих клеток уменьшается, т.е. дифференцируется менее 50% клеток, что является обязательным условием прогрессивного роста. Механизм такого нарушения остается неясным.

Наконец, пул теряющихся клеток. Явление потери клеток в опухолях в результате гибели клеток и других процессов известно давно. Потеря клеток определяется тремя различными процессами: гибелью клеток, метастазированием, созреванием и слущиванием клеток (более характерно для опухолей желудочно-кишечного тракта, кожи и др.). Очевидно, что для большинства опухолей основным механизмом клеточной потери является гибель клеток. Гибель клеток в опухолях может идти двумя путями. При наличии зоны некроза клетки непрерывно погибают на границе этой зоны, что ведет к увеличению количества некротического материала. Другим процессом, ведущим к потере клеток, является гибель изолированных клеток вдали от зоны некроза.

К гибели клеток могут привести четыре основных механизма: 1) внутренние дефекты опухолевых клеток — т.е. дефекты ДНК клеток; 2) созревание клеток в результате сохранения в опухолях процесса, свойственного нормальным тканям; 3) наиболее важным механизмом гибели клеток в опухолях является недостаточность кровоснабжения, возникающая в результате отставания роста сосудов от роста опухоли; 4) иммунологическое разрушение опухолевых клеток.

Вполне понятно, что состояние перечисленных выше пулов клеток, составляющих опухоль, и определяет опухолевую прогрессию. Законы этой опухолевой прогрессии были сформулированы в 1949 г. Foulds — в виде шести правил развития необратимых качественных изменений в опухоли, ведущих к накоплению малигнизации (злокачественности):

ПРАВИЛО 1. Опухоли возникают независимо друг от друга (процессы злокачественности идут независимо друг от друга в различных опухолях у одного и того же животного).

ПРАВИЛО 2. Прогрессия в данной опухоли не зависит от динамики процесса в других опухолях того же организма.

ПРАВИЛО 3. Процессы малигнизации не зависят от роста опухоли. Примечания:

а) при первичной манифестации опухоль может быть на различной стадии малигнизации;

б) необратимые качественные изменения, возникающие в опухоли, не зависят от размеров опухоли.

ПРАВИЛО 4. Прогрессия опухоли может осуществляться либо постепенно, либо внезапно, скачками.

ПРАВИЛО 5. Прогрессия опухоли (или изменение свойств опухоли) идет в каком-то одном (альтернативном) направлении.

ПРАВИЛО 6. Прогрессия опухоли не всегда достигает своей конечной точки развития в течении жизни хозяина.

Из всего вышесказанного следует, что опухолевая прогрессия связана с непрерывным делением опухолевых клеток, в процессе которого появляются клетки, отличающиеся по своим свойствам от первоначальных опухолевых клеток.

И прежде всего это касается биохимических сдвигов в опухолевой клетке. В опухоли не столько возникают новые биохимические реакции или процессы, а скорее происходит изменение соотношений между процессами, протекающими в клетках нормальной, неизмененной ткани, т.е. в опухоли нет специфических для нее биохимических реакций и процессов.

В опухолевых клетках наблюдается снижение процессов дыхания (по мнению Отто Варбурга, 1955 г., нарушение дыхания является основой опухолевой трансформации клетки). Дефицит энергии, возникающей в результате снижения дыхания, вынуждает клетку каким-то образом восполнять потери в энергии. Это приводит к активации аэробного и анаэробного гликолиза. Причинами повышения интенсивности гликолиза являются увеличение активности гексокиназы и отсутствие цитоплазматической глицерофосфатдегидрогеназы. Считают, что около 50% энергетических потребностей опухолевых клеток покрывается за счет гликолиза. Образование в опухолевой ткани продуктов гликолиза (молочная кислота) вызывает ацидоз.

Распад глюкозы в клетке идет и по пентозофосфатному пути.

Из окислительных реакций в клетке осуществляется распад жирных кислот и аминокислот.

В опухоли резко повышено содержание анаболических ферментов нуклеинового обмена, что свидетельствует о повышении синтеза нуклеиновых кислот.

Большинство опухолевых клеток пролиферируют, а при повышенной пролиферации клеток усиливается синтез белков — следовательно, повышение синтеза белка наблюдается и в опухолевых клетках. Однако в опухолевой клетке помимо обычных клеточных белков начинают синтезироваться и новые белки, которые отсутствуют в нормальной исходной ткани. Это и понятно, так как канцерогенные факторы изменяют структуру клеточной ДНК. Эти белки в зависимости от степени их растворимости имеют определенное диагностическое значение, так как обладают иными антигенными свойствами. В качестве примера можно привести выделенный Ю.С. Татариновым и Г.И. Абелевым гликопротеид, не встречающийся в сыворотке крови здоровых взрослых людей, но с большим постоянством встречающийся при некоторых формах рака печени. Эффективность предложенной ими реакции была подтверждена проверкой по линии ВОЗ.

Вместе с тем нарушение структуры ДНК приводит к тому, что клетка утрачивает способность синтезировать некоторые белки, которые она синтезировала в нормальных условиях. А так как ферменты — это белки, то значит клетка утрачивает ряд специфических ферментов и, как следствие, ряд специфических функций. В свою очередь это приведет к выравниванию или нивелировке ферментативного спектра различных клеток, составляющих опухоль. Таким образом, опухолевые клетки имеют относительно единообразный ферментный спектр Это явление получило название ДЕДИФФЕРЕНЦИРОВКИ опухолевых клеток.

Мы не можем выделить таких биохимических процессов, которые были бы характерны для всех опухолей или какой-то одной опухоли и отличались бы от биохимических процессов нормальной ткани, но тогда какие же свойства опухоли отличают ее от нормальной ткани как в состоянии покоя, так и при повышенной ее регенерации? Таких свойств мы можем выделить несколько:

1. Неотъемлемой чертой любой опухоли является бесконтрольная пролиферация клеток. Опухоль развивается за счет ресурсов организма и при непосредственном участии гуморальных факторов организма-хозяина, но этот рост не вызван и не обусловлен его потребностями; напротив, развитие опухоли не только не поддерживает гомеостаз организма, но и имеет постоянную тенденцию его нарушать. Значит, под бесконтрольностью роста имеют в виду рост, не обусловленный потребностями организма. Вместе с тем местные и системные ограничивающие факторы могут влиять на опухоль в целом, замедлять темп роста, определять число пролиферирующих в ней клеток. Замедление роста опухоли может идти и по пути увеличения разрушения клеток опухоли (как, например, в мышиных и крысиных гепатомах, которые при каждом митотическом цикле теряют до 90% разделившихся клеток).

Сегодня мы уже не имеем права говорить, как это делали наши предшественники еще 10—20 лет назад, о том, что опухолевые клетки вообще не чувствительны к регулирующим стимулам и влияниям. Так, еще недавно считалось, что опухолевые клетки полностью утрачивают свойство контактного торможения, т.е. сдерживающего деление влияния соседних клеток (делящаяся клетка при контакте с соседней клеткой в нормальных условиях перестает делиться). Оказалось, что опухолевая клетка сохраняет контактное торможение, только эффект наступает при большей, чем в норме, концентрации клеток и при контакте опухолевой клетки с клетками нормальными.

Подчиняется опухолевая клетка и тормозящему пролиферацию действию чалонов (кейлонов, халонов), т.е. ингибиторов пролиферации, образуемых зрелыми клетками. В опухоли уменьшается содержание чалонов, а значит и тормозящее их влияние на клеточное деление, но опухолевые клетки сохраняют чувствительность к ним (хотя она и понижена).

Влияют на рост опухоли и цАМФ, цГМФ, простагландины: цГМФ стимулирует пролиферацию клеток, а цАМФ тормозит ее. В опухоли равновесие сдвинуто в сторону цГМФ. Простагландины влияют на пролиферацию опухолевых клеток через изменение концентрации циклических нуклеотидов в клетке.

Наконец, на рост в опухоли могут влиять сывороточные ростковые факторы, которые получили название поэтинов, различные метаболиты, доставляемые в опухоль кровью.

Большое влияние оказывают клетки и межклеточное вещество, составляющие основу опухолевого «микроокружения». Так опухоль, медленно растущая в одном месте организма, будучи пересажена в другое место, начинает расти быстро — так доброкачественная папиллома ШОУПА кролика, будучи трансплантирована тому же животному, но в другие части тела (мышцы, печень, селезенку, желудок, под кожу), превращается в высокозлокачественную опухоль, которая, инфильтрируя и разрушая прилегающие ткани, в короткие сроки убивает организм.

В патологии человека встречаются стадии, когда клетки слизистой оболочки попадают в пищевод и в нем приживляются. Такая «дистопическая» ткань проявляет тенденцию к образованию опухолей.

Опухолевые клетки, однако, утрачивают верхний «лимит» числа их делений (так называемый лимит Хайфлика). Нормальные клетки делятся до определенного максимального предела (у млекопитающих в условиях клеточной культуры — до 30—50 делений), после чего они погибают. Опухолевые же клетки приобретают способность к бесконечному делению. Результатом этого феномена является иммортализация («бессмертие») данного клона клеток (при ограниченном сроке жизни каждой отдельной клетки, его составляющей).

Нерегулируемый рост следует считать фундаментальным признаком любой опухоли, в то время как все следующие признаки, о которых пойдет речь, являются вторичными признаками, результатом прогрессии опухоли.

2. АНАПЛАЗИЯ (от греч. ana — обратное, противоположное и plasis — формирование) или КАТАПЛАЗИЯ. Многие авторы полагают, что снижение уровня дифференцировки ткани (морфологические и биохимические характеристики) после ее неопластического превращения является характерной чертой злокачественной опухоли. Т. е. клетки утрачивают характерную для нормальных клеток способность образовывать специфические тканевые структуры и вырабатывать специфические вещества. Анаплазию нельзя рассматривать как обратное развитие ткани (что следует из самого названия этого процесса). Катаплазия — явление сложное, и оно не может быть объяснено лишь сохранением черт незрелости, соответствующих той стадии онтогенеза клетки, на которой ее застигло неопластическое превращение. Этот процесс затрагивает опухолевые клетки не в одинаковой степени, что часто приводит к образованию клеток, не имеющих аналогов в нормальной ткани. В таких клетках мы имеем дело с мозаикой сохранившихся и утраченных признаков клеток данного уровня зрелости.

3. С анаплазией связан АТИПИЗМ (греч. а — отрицание и typicos — образцовый, типичный) опухолевых клеток. Различают несколько разновидностей атипизма:

— атипизм размножения, обусловленный упоминавшимися ранее нерегулируемым ростом клеток и утратой верхнего предела или «лимита» числа их делений;

— атипизм дифференцировки, проявляющийся в частичной или полной ингибиции созревания клеток;

— морфологический атипизм, который подразделяют на клеточный и тканевой. В злокачественных клетках имеет место значительная вариабельность размеров и формы клеток, размеров и числа отдельных клеточных органоидов, содержания ДНК в клетках, формы и числа хромосом. В злокачественных опухолях наряду с атипизмом клеток имеет место тканевой атипизм, который выражается в том, что, по сравнению с нормальными тканями в злокачественных опухолях, иная форма и величина тканевых структур, например размеры и форма железистых ячеек в опухолях из железистой ткани аденокарциномах резко отличаются от исходных нормальных тканей. Тканевой атипизм без клеточного атипизма характерен только для доброкачественных опухолей;

— метаболический и энергетический атипизм, который включает в себя интенсивный синтез онкобелков («опухолеродных» или «опухолевых» белков), снижение синтеза и содержания гистонов (белков-супрессоров синтеза ДНК), образование не свойственных зрелым клеткам эмбриональных белков (в том числе α-фетопротеина), изменение способа ресинтеза АТФ, появление субстратных «ловушек», которые проявляются усиленным захватом и потреблением глюкозы для энергообразования («ловушка глюкозы»), аминокислот для построения цитоплазмы («ловушка азота»), холестерина, для построения мембран клетки («ловушка холестерина»), а также для защиты от свободных радикалов и стабилизации мембран (например, антиоксиданта — α-токоферола), снижение в клетке концентрации внутриклеточного мессенджера цАМФ;

— физико-химический атипизм сводится к увеличению содержания в опухолевых клетках воды, ионов калия на фоне снижения концентрации ионов кальция и магния. При этом увеличение содержания воды облегчает диффузию субстратов метаболизма вовнутрь клеток и его продуктов наружу; снижение содержания Ca2+ уменьшает межклеточную адгезию, а увеличение концентрации K+ препятствует развитию внутриклеточного ацидоза, обусловленного усилением гликолиза и накоплением молочной кислоты в периферической, растущей зоне опухоли, поскольку отмечается интенсивный выход из распадающихся структур калия и белка;

— кроме уже перечисленных видов атипизма выделяют и функциональный атипизм, характеризующийся полной или частичной утратой опухолевыми клетками способности вырабатывать специфические продукты, например гормоны, секреты, волокна, или неадекватным, нецелесообразным усилением этой продукции, например, повышением синтеза инсулина инсуломой — опухолью из клеток панкреатических островков (островков Лангерганса), или «извращением» отмеченной функции (синтез опухолевыми клетками при раке молочной железы гормона щитовидной железы — кальциотонина или синтез опухолевыми клетками рака легких гормонов передней доли гипофиза — АКТГ, АДГ и др. Функциональный атипизм, как правило, связан с биохимическим атипизмом;

— антигенный атипизм проявляется либо в антигенном упрощении, либо, наоборот, в появлении новых антигенов. В первом случае имеет место утрата опухолевыми клетками антигенов, имевшихся в исходных нормальных клетках (утрата опухолевыми гепатоцитами органоспецифического печеночного h-антигена, а во втором — появление новых антигенов (α-фетопрогеин);

— атипизм «взаимодействия» опухолевых клеток с организмом состоит в том, что клетки не участвуют в согласованной взаимосвязанной деятельности органов и тканей организма, но наоборот нарушают эту гармонию. Примером может служить сочетание иммунодепрессии, снижение противоопухолевой резистентности и потенцирование иммунной системой роста опухоли, секреция опухолевыми клетками гормонов и других биологически активных веществ, лишение организма незаменимых аминокислот, антиоксидантов, стрессорный эффект опухоли и т.д.

4. ИНВАЗИВНОСТЬ И ДЕСТРУКТИВНЫЙ РОСТ — способность опухолевых клеток врастать и разрушать окружающие здоровые ткани. Опухоль индуцирует рост соединительной ткани, а это приводит к образованию подлежащей опухолевой стромы, как бы «матрицы», без которой развитие опухоли невозможно. Клетки новообразованной соединительной ткани в свою очередь стимулируют размножение опухолевых клеток, которые врастают в нее, выделяя какие-то биологически активные вещества. Свойства инвазивности, строго говоря, неспецифичны для злокачественных опухолей. Сходные процессы можно наблюдать и при обычных воспалительных реакциях.

Инфильтрирующий рост опухоли связан с разрушением — деструкцией — нормальных прилегающих к опухоли тканей. На механизм этой деструкции существует несколько взглядов: 1) опухоль выделяет протеолитические ферменты (коллагеназу, катепсин В, др.), 2) опухоль выделяет токсические вещества, 3) опухолевые клетки конкурируют с нормальными за продукты питания (в частности, за глюкозу).

5. ХРОМОСОМНЫЕ АНОМАЛИИ. Часто встречаются в опухолевых клетках, но это и неудивительно — поскольку ДНК является критической для канцерогенеза мишенью.

6. МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ (от греч. meta — середина, statis — положение) — основное распространение опухолевых клеток путем отделения от основного очага. Обычно деятельность опухолевой клетки не заканчивается в первичной опухоли, рано или поздно опухолевые клетки мигрируют из компактной массы первичной опухоли, переносятся кровью или лимфой и Оседают где-нибудь в лимфатическом узле или в другой ткани. Для миграции имеется множество причин:

а) Важным мотивом для легкого расселения является простой недостаток места (перенаселение ведет к миграции). Внутреннее давление в первичной опухоли продолжает возрастать до тех пор, пока из нее не начнут выталкиваться клетки.

б) Клетки, вступающие в митоз, округляются и в значительной мере утрачиваются связи с окружающими клетками. Поскольку в опухоли одновременно делится значительное число клеток, то контакты клеток в данном небольшом участке ослабевают, и такие клетки способны с большей легкостью выпадать из общей массы, чем нормальные.

в) С позиции Foulds в ходе прогрессии опухолевые клетки все больше приобретают способность к автономному росту. Став способной к автономному росту, она отрывается от опухоли.

Различают следующие пути метастазирования: лимфогенный, гематогенный, гематолимфогенный, «полостной» (перенос опухолевых клеток жидкостями в полостях тела, например, спинно-мозговой жидкостью), имплантационный (прямой переход опухолевых клеток с поверхности опухоли на поверхность ткани или органа).

Будет ли опухоль матастазировать, если будет, то когда, определяется самими опухолевыми клетками и их непосредственным окружением. Однако в том, куда будет мигрировать вышедшая клетка, где она осядет и когда из нее образуется зрелая опухоль, немалая роль принадлежит хозяину. Клиницисты и экспериментаторы давно отметили, что метастазы в организме распространяются неравномерно, по-видимому, отдавая предпочтение некоторым тканям. Так, селезенка почти всегда избегает этой участи, в то время как печень, легкие и лимфатические узлы — излюбленные места оседания метастазирующих клеток. Пристрастие некоторых опухолевых клеток к определенным органам достигает порой крайнего выражения: например, Кинси описал меланому (S-91) мыши с особым сродством к ткани легкого. Если такая меланома была привита мыши, в лапку которой предварительно имплантировали ткань легкого, то меланома вырастала только в легочной ткани, причем как в имплантированном участке, так и в нормальном легком животного.

В ряде случаев метастазирование опухоли начинается настолько рано и при такой первичной опухоли, что обгоняет ее рост и все симптомы болезни обусловливаются метастазами. Даже на вскрытии подчас невозможно среди множества опухолевых очагов обнаружить первичный источник метастазирования.

Сам факт наличия опухолевых клеток в лимфатических и кровеносных сосудах еще не предопределяет развитие метастазов. Известны многочисленные случаи, когда на определенном этапе течения болезни, чаще всего под влиянием лечения, они из крови исчезают и метастазы не развиваются. Большинство опухолевых клеток, циркулирующих в сосудистом русле, через определенный срок погибает. Другая часть клеток погибает под действием антител, лимфоцитов, макрофагов. И только самая незначительная часть их находит благоприятные условия для своего существования и размножения.

Различают метастазы внутриорганные, регионарные и отдаленные. Внутриорганные метастазы — это отшнуровавшиеся клетки опухоли, закрепившиеся в тканях того же органа, в котором выросла опухоль, и давшие вторичный рост. Чаще всего такое метастазирование идет лимфогенным путем.

Регионарными называются метастазы, которые находятся в лимфатических узлах, близлежащих к органу, в котором выросла опухоль. В начальных этапах опухолевого роста лимфатические узлы реагируют нарастающей гиперплазией лимфоидной ткани и ретикулярных клеточных элементов. Сенсибилизированные лимфоидные клетки по мере развития опухолевого процесса мигрируют из регионарного лимфатического узла в более отдаленные. При развитии метастазов в лимфатических узлах пролиферативные и гиперпластические процессы в нем снижаются, наступает дистрофия клеточных элементов лимфатического узла и размножение опухолевых клеток. Лимфатические узлы при этом увеличиваются.

Отдаленные метастазы знаменуют диссеминадию или генерализацию опухолевого процесса и находятся за пределами радикального лечебного воздействия.

7. РЕЦИДИВИРОВАНИЕ (от лат. — recedivas — возврат; повторное развитие болезни), в основе которого лежат: а) неполное удаление опухолевых клеток в процессе лечения, б) имплантация опухолевых клеток в окружающую нормальную ткань, в) проникновение нуклеиновых кислот (ДНК онкогенов) в нормальные клетки.