Навигация по сайту

Навигация по сайту

Реклама

Реклама

Яндекс.Метрика

Опухолевые заболевания кроветворной системы (лейкозы)


В 1845 г. впервые в мире великий Virchow описал у человека заболевание, которое характеризовалось резким увеличением числа белых кровяных телец и дал этой болезни два названия «лейкемия» и «белокровие».

В 1868—1878 гг. Neumann установил, что патология при лейкемии локализована в костном мозгу. А так как термин лейкемия не отражает сущности процесса, то в 1921 г. Ellerman предложил термин «лейкоз», указывающий на системную гиперплазию кроветворной ткани. Долгое время лейкозы рассматривали как патологию белой крови, однако теперь отказались oт такого понимания лейкозов. Сегодня лейкозы рассматривают как опухоли, возникающие из кроветворных клеток (как белого, так и красного, и мегакариоцитарного рядов) и, как правило, поражающие костный мозг.

Источником опухолевого роста при лейкозе могут быть любые клетки 2-го 3-го и 4-го классов по схеме кроветворения И.Л. Черткова и А.И. Воробьева.

В настоящее время опухолевая природа лейкоза является общепризнанной.

Известным доказательством опухолевой природы являются следующие моменты:

1. Существование лейкозов с опухолевидными разрастаниями (сарколейкоз, хлорлейкоз).

2. Наблюдающиеся случаи сочетания лейкоза с другими злокачественными новообразованиями (раком, саркомой).

3. Снижение канцеролитических свойств сыворотки крови (т.е. способности ингибировать рост опухоли) как у больных лейкозами, так и злокачественными новообразованиями.

4. Экспериментальное воспроизведение лейкозов канцерогенными веществами.

Экспериментально установлено, что при введении белым мышам одних и тех же канцерогенных веществ в одних случаях развивается злокачественная опухоль, в других лейкоз, а иногда имеет место их сочетание.

5. Однотипность некоторых биохимических изменений в тканях, имеющих место как при лейкозах, так и при опухолях (снижение окислительных процессов, преобладание анаэробного гликолиза, нарушения нуклеопротеидного обмена).

6. Сходство лейкозных клеток со злокачественными:

а) как опухолевые, так и лейкозные клетки характеризуются нарушением созревания и тенденцией к анаплазии (ana — обратно, plasis — образование; т.е. изменение клеток в сторону их обратного развития и уподобление недифференцированным формам),

б) очаги кроветворной ткани появляются в других органах, в которых в норме кроветворение не осуществляется (правда, сначала они появляются в органах, выполнявших кроветворную функцию в период эмбриогенеза, — например печени, а также в селезенке и позднее в других органах). Это явление получило название лейкемической метаплазии (metaplasein — стойкое изменение типа ткани). Ho метаплазия характерна и для опухолевых клеток.

в) поскольку стволовая клетка и, по-видимому, ее более дифференцированные потомки — клетки-предшественники отдельных ростков кроветворения — способны и в нормальных условиях выходить в кровяное русло, перемещаться в разные участки тела, вновь фиксироваться в костном мозге и продолжать там свое развитие, то и опухоли, возникшие из кроветворных клеток, с самого начала способны к переносу, т.е. метастазированию.

Таким образом, согласно опухолевой природе — лейкоз представляет собой своеобразную форму бластоматозного (опухолевого) процесса, т.е. является частной формой злокачественных новообразований, связанных общей патофизиологической сущностью.

Описание каждого заболевания принято начинать с обсуждения причины (или причин), его вызывающей. Однако попытки найти какую-то одну причину или группу однотипных причин опухолей вообще, и лейкозов в частности, по своей бесплодности могут конкурировать, как считает А.И. Воробьев, разве что с поисками Атлантиды. И все же сегодня нам известны несколько групп этиологических факторов, решающая роль которых в патогенезе лейкоза не вызывает сомнения. Это:

1. Вирусы (выделено 3 штамма вируса лейкоза кур, 7 штаммов вируса лейкоза мышей, вирус лейкоза обезьян и т.д.).

2. Химические канцерогенные вещества (одно и то же вещество вызывает и опухоль и лейкоз).

3. Ионизирующая радиация (известен лейкоз радиологов и рентгологов, от которого погибла M. Складовская-Кюри; в Хиросиме и Нагасаки заболеваемость острым лейкозом возросла в 7,5 раза).

4. Генная патология.

Хотя нам мало, что известно об этиологии лейкоза, в патогенезе этого заболевания мы ориентируемся гораздо лучше. Ключевым звеном патогене-за лейкоза служит соматическая мутация клеток крови, к которой приводят самые разнообразные причины. Необратимые изменения в генетическом аппарате клетки наследуются последующими поколениями кроветворных клеток, что и лежит в основе образования клона, обладающего новыми, патологическими свойствами. Наличие соматической мутации наглядно было продемонстрировано для ряда острых лейкозов.

В 1960 г. Ноуэлл и Хангерфорд открыли изменения хромосомного набора у больных хроническим миелолейкозом. Оказалось, что одна из маленьких хромосом 21-й пары имеет явно уменьшенные размеры (делеция длинного плеча малой акроцентрической хромосомы 21-й пары). Предполагается, что в хромосомах 21-й пары имеются гены, контролирующие нормальное развитие клеток крови; утрата же участка хромосомы приводит к нарушению процесса дифференцировки при сохраненной способности к пролиферции. Таким образом, хронический миелолейкоз представляет собой моноклоновую опухоль, характеризующуюся наличием в клетках крови и костного мозга филадельфийской (Pb) хромосомы. В более редких случаях могут быть обнаружены и другие дополнительные аномалии хромосом (например, наличие двух филадельфийских хромосом в клетке).

Для острого лейкоза характерным является наличие анеуплоидии (т.е. изменение числа хромосом) с наличием разного количества хромосом — от 40 до 65. Так у больных с острым лимфобластным лейкозом анеуплоидия может наблюдаться в 77% случаев. Наиболее часто анеуплоидия (гиперплоидная) обнаруживается в группах хромосом 6—12; 13—15; 21—22. Было установлено, что трисомия по 21-й паре хромосом имеется при болезни Дауна (монголизме) во всех клетках тела. Вместе с тем оказалось, что частота острого лейкоза при болезни Дауна гораздо выше (в 10—20 раз), нежели у соответствующих групп людей.

При наличии острого лейкоза у одного из монозиготных близнецов вероятность заболевания другого — 25%; если лейкоз развился до 5 лет, то она возрастает до 50%, в том случае, если патология выявляется в возрасте до 1 года, она приближается к 100%.

Описаны изменения количества и формы хромосом при экспериментальном лейкозе у мышей и крыс, вызванном ионизирующей радиацией, химическими канцерогенами и вирусами. Иногда появляются новые хромосомы, не обнаруживаемые в нормальном кариотипе животных.

Предполагается, что изменения в хромосомном аппарате или в генах вызываются лейкемогенными факторами, поэтому они являются вторичными, но возникающими на начальном этапе малигнизации клеток кроветворной системы.

В основе дальнейшей прогрессии лейкоза лежит нестабильность генетического аппарата, деятельность которого подвергается изменениям, с одной стороны, под влиянием нарушенного состава хромосом (появления анеуплоидии), с другой стороны — под влиянием перехода части генов из неактивного состояния в активное (феномен разрепрессирования генов).

Таким образом, от первичного повреждения клетки до превращения ее потомков в злокачественную опухоль происходит ряд повторных изменений генетических структур этой клетки. В результате этих процессов клетки оказываются обладателями различных свойств, хотя все они произошли из одной клетки. В то же время они, в свою очередь, дают начало новым клонам клеток, которые в этом случае отличаются друг от друга. В результате опухоль приобретает поликлоновый характер.

Доказательством возможности многократного мутирования (опухолевой и лейкозной прогрессии) считается нахождение лейкоцитов с двумя и даже с тремя филадельфийскими хромосомами в терминальной стадии хронического миелолейкоза.

Дальше организм начинает «работать» против себя: из множества патологических клеток, составляющих опухоль, наиболее подвластные регулирующим влияниям организма, наименее автономные и наиболее чувствительные, в частности к гормональным влияниям, не получают возможности к значительному росту (и уничтожаются организмом), а преимущественное размножение будет обеспечено наиболее автономным клонам. Происходит своеобразный отбор клеток, в результате которого организм стремится к скорейшему самоуничтожению. Опухоль создает множество различных клонов, а организм «выбирает» из них (т.е. вынужден оставить неподавленными) наиболее независимые. Такое же действие могут оказать и цитостатические препараты, применяемые для лечения лейкозов.

Вторым важнейшим вопросом патогенеза лейкоза является — ВОЗНИКАЕТ ЛИ ОПУХОЛЬ ИЗ ОДНОЙ КЛЕТКИ ИЛИ ЖЕ ИЗ МНОГИХ КЛЕТОК КРОВЕТВОРНОЙ ТКАНИ?

За последние 15—20 лет установлен ряд фактов, позволяющих опровергнуть еще недавно казавшееся незыблемым положение о множественном («системном») возникновении опухоли при лейкозе. Ошибочному представлению об аутохтонном повсеместном возникновении лейкоза во многом способствовал тот факт, что это заболевание диагносцируется в период разгара, когда имеет место уже глубокое поражение всей кроветворной системы. В пользу клоновой природы лейкоза (т.е. его происхождения из одной клетки) свидетельствуют следующие факты:

1. При воздействии ионизирующей радиации наблюдается учащение не всех, а лишь отдельных видов лейкозов. Так вследствие облучения радиоактивным фосфором (при лечении эритремии) учащается острый лейкоз, при этом опухолевые клетки несут специфические хромосомные нарушения — кольца. В Хиросиме и Нагасаки в 7,5 раза возросла заболеваемость острым лейкозом и хроническим миелозом,

2. Среди опухолей системы крови есть миеломная болезнь (или макроглобулинемия Вальденстрема), характеризующаяся однотипностью синтезируемого белка. Это говорит о том, что миеломные клетки больного по белковому синтезу ВСЕ ОДНОТИПНЫ и исходят из одной мутировавшей родоначальной клетки (согласно Мк Ф. Бернетту).

3. При анализе хронического миелолейкоза у мозаиков (т.е. у людей, содержащих в организме 2 рода клеток по своему хромосомному составу 46 и 47) было найдено, что специфический для этого лейкоза хромосомный маркер Ph-хромосома появляется не во всех клетках костного мозга, а только в тех из них, которые содержат 46 хромосом.

То же самое было показано и с помощью фермента глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, существующего в двух разновидностях А и В. У некоторых людей имеются клетки с А и клетки с В ферментом — т.е. они являются мозаиками. Если у них развивается лейкоз (хронический миелолейкоз), то в лейкемичных клетках находят всегда 1 фермент (или А, или В), т.е. лейкемичные клетки — потомки одной клетки. В противном случае (если бы речь шла о системной множественной патологии) находили бы лейкемичные клетки с А и лейкемичные клетки с В формой фермента.

4. Когда исследователи научились отличать T- и В-лимфоциты друг от друга, удалось показать моноклоновую природу и хронического лифолейкоза. Известно, что в норме В лимфоциты продуцируют различные иммуноглобулины (при этом на поверхности данного 1-го лимфоцита содержится 1 или 2 класса иммуноглобулинов). Было показано, что при хроническом B-лимфолейкозе на мембране всей массы лимфоцитов обнаруживаются иммуноглобулины одного, реже двух классов одинаковых для ВСЕХ клеток. Однотипный характер продукции иммуноглобулинов подтверждает происхождение и этого вида лейкозов из одной клетки.

Все приведенные данные свидетельствуют, что в основе лейкозов лежит не извращение деятельности всей системы кроветворения, не нарушение созревания здоровых стволовых клеток, а появление вначале одной, а затем уже множества автономных клеток — клона лейкозных клеток.

При помощи математического моделирования Mauer показал, что для создания популяции в 10 клеток (или 1 кг) из одной клетки необходимой для манифестации лейкоза, требуется 3,5 года.

Исходя из общности опухолевого процесса и лейкоза, следует, что лейкоз подчиняется шести правилам опухолевого роста, сформулированным Фулдсом. А.И. Воробьев в 1965 г. к этим шести правилам Фулдса, в полной мере применимым и к лейкозам, добавил семь правил, характерных только для лейкоза. Появление этих правил связано с особенностями кроветворной ткани.

Правило 1. Важнейшей особенностью прогрессии лейкозов является угнетение нормального кроветворения, иногда всех ростков, иногда избирательно гранулоцитарного, тромбоцитарного или эритроцитарного.

Для понимания феномена угнетения нормального кроветворения обычно предлагают несколько объяснений, среди которых чаще всего используют:

— теорию вытеснения лейкозными клетками нормальных кроветворных клеток (проблема «занятого места»);

— теорию конкуренции за питание между нормальными и патологическими клетками.

Ho в последние годы все большее распространение получило следующее объяснение. Экспериментально было показано, что угнетение нормального кроветворения связано не с увеличением вообще всех лейкозных клеток, а только с увеличением бластных форм (т.е. клеток 2-го и 3-го классов). Дифференцировка стволовой полипотентной клетки в том или ином направлении зависит от количества клеток-предшественников 2-го и 3-го классов в данном месте: избыток этих клеток тормозит, а недостаток стимулирует дифференцировку полипотентных клеток. При лейкозе же происходит накопление в кроветворной ткани большого количества качественно измененных бластных клеток (2-го и 3-го классов), которые, однако, сохраняют свойства нормальных клеток этого класса тормозить дифференцировку стволовых клеток. Это и приводит к торможению дифференцировки нормальных стволовых клеток в нормальные клетки 2-го и 3-го классов, что и вызывает угнетение нормального кроветворения.

Правило 2. Неотъемлемым свойством прогрессии лейкоза является наличие бластного криза, т.е. смена дифференцированных клеток (например, гранулоцитов при хроническом миелолейкозе или эритроцитов при эритремии) бластными — молодыми, с нежным структурным ядром клетками.

Правило 3. Общим свойством бластных клеток при острых лейкозах и бластных кризах является утрата ферментативной специфичности.

Правило 4. Закономерным является изменение ядра и цитоплазмы лейкозных бластных клеток: вместо круглых появление неправильных форм ядер, увеличение площади как ядра, так и цитоплазмы.

Правило 5. По мере прогрессии опухоли лейкозные клетки приобретают способность расти вне органов гемопоэза: пролифераты из опухолевых клеток появляются в коже, почках, мозговых оболочках и т.п.

Правило 6. Нарастание процесса характеризуется выходом бластных элементов в кровь (нередко они отсутствуют при диагностировании лейкоза или до рецидива), переходом от лейкопении к лейкоцитозу.

Правило 7. В условиях применения цитостатической терапии характерным является скачкообразный или постепенный уход опухоли из-под контроля цитостатическими воздействиями (т.е. используемые цитостатики оказываются неэффективными.).

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ. Существующие классификации лейкозов основываются на отдельных стабильных свойствах клеток, которыми лейкоз представлен: это либо клетки, из которых он рожден, либо их дифференцированное потомство (до которого они дозревают). Уже в конце прошлого века все лейкозы по морфологии (а не «по времени течения») были разделены на две группы: острые лейкозы и хронические лейкозы.

Группу острых лейкозов объединяет общий признак — субстрат опухоли (основу опухоли) составляют молодые, так называемые бластные клетки. Исходя из представленной схемы кроветворения, можно говорить о том, что острые лейкозы в основном представлены либо клетками-предшественниками 2-го и 3-го классов, имеющими форму бластов, либо бластами, начинающими отдельные ряды кроветворения, т.е. клетками 4-го класса, на уровне которых происходит остановка дифференцировки. Названия различным формам острого лейкоза дали нормальные предшественники опухолевых клеток: миелобласты, эритробласты, лимфобласты.

Опухоль может возникнуть из любой клетки этих 4 классов, однако в зависимости от того, какая клетка была источником опухоли, клиническая и гематологическая картина будет различной.

С клетками-предшественниками 2-го и 3-го классов связаны острые недифференцированные лейкозы (т.к. морфологически в микроскоп эти клетки практически нельзя дифференцировать).

Клетка-предшественник миелопоэза — может дать начало таким лейкозам, как.

— острый миелобластный,

— острый промиелоцитарный,

— острый эритромиелоз.

KOEk или клетка-предшественник мислопоэза:

— острый монобластный,

— острый миеломонобластный.

Клетка-пледшественник лимфопоэза:

— острый лимфобластный лейкоз

Тромбопоэтин-чувствительная клетка (или предшественник тромбоцитопоэза):

— острый мегакариобластный лейкоз

Клетка-предшественник В-лимфоцитов:

— острый плазмобластный лейкоз

В группу хронических лейкозов входят опухоли с частичной задержкой созревания клеток и накоплением клеток определенной степени зрелости. Основной субстрат их составляют созревающие и зрелые клетки (например, лимфоциты при лимфолейкозе, эритроциты — при эритремии).

Источником лейкозных клеток служат те же клетки, что и в случае острого лейкоза, однако в этом случае лейкозные клетки «дозревают» до более поздних стадий.

Клетка-предшественник миелопоэза:

— хронический миелолейкоз,

— хронический эритромиелоз,

— эритремия (болезнь Вакеза) — характеризуется увеличением количества эритроцитов в крови,

— хронический мегакариоцитарный лейкоз.

Клетка-предшественник лимфопоэза:

— хронический лимфолейкоз

Клетка-предшественник В-лимфоиитов:

— волосатоклеточный лейкоз (клетки имеют ворсинчатые выступы цитоплазмы и напоминают ежика)

Клетка-предшественник T-лимфоцитов:

— болезнь Сезари.

КОЕк:

— хронические моноцитарные и миеломоноцитарные лейкозы.

Некоторые особенности гематологической картины и костномозгового кроветворения


Картина крови при острых лейкозах характеризуется следующими признаками 1) появлением в лейкограмме недифференцированных клеточных элементов, составляющих основную массу клеток, 2) наличием так называемого «лейкемического провала» (hiatus leukaemicus), выражающегося в отсутствии промежуточных форм между недифференцированными клетками и зрелыми нейтрофилами в связи с прекращением созревания кровяных элементов на стадии материнской кровяной клетки, 3) отсутствием в лейкоцитарной формуле Эозинофилов и базофилов, 4) часто резко выраженной анемией.

Картина крови при хронических лейкозах:

хронический миелолейкоз — нейтрофильный лейкоцитоз с выраженным ядерным сдвигом влево, обнаруживаются единичные миелобласты, промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, палочко- и сегментоядерные формы гранулоцитов Весьма часто, в отличие от острого лейкоза, число эозинофилов и базофилов повышено (базофильно-эозинофильная ассоциация). Развернутая стадия болезни переходит в терминальную, которую отличают «бластный криз» (появление в костном мозге и периферической крови большого числа бластных клеток), прогрессирующие анемия, лейкопения, тромбоцитопения (т е панцитопения), лейкемическая инфильтрация органов и тканей;

хронический лимфолейкоз — лимфоцитоз, при этом в мазках крови преобладают зрелые узкоцитоплазменные лимфоциты, содержание которых может достигать 80% и более Появляются тени Гумпрехта (раздавленные при приготовлении мазков неполноценные лимфоциты. Среди клеток костного мозга лимфоциты составляют свыше 50%. Несмотря на разрастание лимфоидной ткани как в лимфоидных органах, так и костном мозге образуются функционально неполноценные лимфоциты.

Опухолевый процесс при лейкозе поражает прежде всего костный мозг, поэтому особый интерес представляет изучение состояния костномозгового кроветворения при этом заболевании Долгое время считали, что лейкоз характеризуется усиленной и ускоренной пролиферацией лейкозной ткани, вытесняющей нормальную кроветворную ткань. Сегодня от этого взгляда гематологи отказались.

Митотическая активность гемопоэтических клеток. Использование современных радиоизотопных методов в изучении кроветворения у больных лейкозами показало, что пролиферативная активность костномозговых клеток при хроническом лейкозе незначительно снижена (или не изменена), а при остром лейкозе снижена резко. Наряду со снижением митотической активности бластов, митотический цикл в них значительно более длительный

Следует, однако, заметить, что, несмотря на снижение митотической активности бластов при лейкозе, образующиеся в процессе деления клетки существенно отличаются от нормальных в том отношении, что по крайней мере часть из них способна к постоянному делению, поддерживая таким образом незрелую популяцию и приводя к прогрессивному их накоплению в кроветворной ткани. Это значит, что, несмотря на снижение скорости деления недифференцированных предшественников, абсолютное количество пролиферирующих клеток при лейкозе должно увеличиваться. Следовательно, при лейкозах следует говорить об относительном снижении пролиферативной активности бластных элементов. Абсолютное же количество как делящихся, так и способных к делению клеток при этом заболевании значительно увеличено.

Продолжительность жизни лейкоцитов у больных лейкозами. Резкое увеличение количества лейкоцитов в организме больного лейкозом обусловлено и удлинением сроков жизни лейкоцитов, поскольку в физиологических условиях нейтрофилы очень быстро покидают циркуляцию, а при лейкозе они находятся в периферической крови более длительное время. Однако нельзя развитие лейкоцитоза при лейкозе свести только к этому механизму.

Состояние экстраваскулярных депо у больных лейкозами. У здоровых людей соотношение между депонированными в тканях лейкоцитами и лейкоцитами периферической крови составляет 60:3. У больных лейкозом резерв депонированных лейкоцитов уменьшен, и при содержании 62,0 Г/л указанное соотношение уже 1:1.

Особого внимания заслуживает изменение функциональных свойств лейкоцитов при лейкозах, что находит свое отражение в:

1) снижении фагоцитарной активности лейкоцитов,

2) снижении двигательной активности лейкоцитов,

3) снижении активности ферментов: пероксидазы, цитохромоквидазы, сукцинатдегидрогеназы)

4) лейкоциты больных лейкозом обладают более низкой осмотической стойкостью в случае лимфолейкоза и повышенной — в случае миелолейкоза. Здесь мы имеем дело с реципрокными взаимоотношениями между грануло- и лимфопоэзом.

Характерным для лейкоза является развитие анемии. Одним из механизмов ее развития является уже упоминавшееся угнетение нормального эритропоэза и сокращение его плацдарма. Ho это не все. Большое место в развитии анемии принадлежит скрытому гемолизу эритроцитов. Длительность жизни эритроцитов больных острым лейкозом сокращается. Вероятно, это обусловлено тем, что кровь этих больных приобретает токсические свойства и способствует разрушению эритроцитов больного. Если такому больному перелить эритроциты здорового донора, то они также будут быстрее обычного разрушаться. И еще один механизм лежит в основе развития анемии — частые кровопотери, которые наблюдаются при этом заболевании (особенно внутренние кровопотери — кровоизлияния во внутренние органы, что очень трудно диагностировать и оценить).

Кроме того у лейкозных больных наблюдается как уменьшение количества тромбоцитов, так и снижение их функциональной активности. Наблюдается понижение адгезивности, агрегации и вязкого метаморфоза тромбоцитов, а также снижение активности их АТФ. Конечным результатом этих нарушений являются понижение свертываемости крови, удлинение времени кровотечения и постоянная кровоточивость

Как результат значительно падает резистентность организма больного к действию различных патогенных факторов. Особенно она снижена к инфекции. Это снижение усугубляется и тем, что нарушается гуморальный иммунитет (у больных низкий титр комплемента, низкие бактерицидные свойства сыворотки).

Причиной гибели больных лейкозом, как правило, служит либо кровотечение, либо присоединившаяся инфекция.