Нарушения энергетического обмена условно можно подразделить на первичные и вторичные.

Первичные нарушения характеризуются тем, что те или иные факторы действуют непосредственно на реакции энергетического обмена. К ним можно отнести:

1. Угнетение ферментов дыхательной цепи (так цианиды и угарный газ — CO действуют на цитохромоксидазу, олигомицин ингибирует АТФ-синтетазу), в результате угнетается тканевое дыхание и соотвественно синтез АТФ.

2. Нарушение транспортных систем митохондрий (ингибирование аденилаттранслоказы — переносчика АДФ—АТФ через мембрану митохондрии из цитоплазмы в матрикс и обратно жирными кислотами или «закачивание» Ca2+ в матрикс митохондрии при высокой концентрации иона в цитоплазме).

3. Ингибирование ферментов цикла Кребса (малоновая кислота, монойодацетат, антибиотики — тетрациклин и стрептомицин, дифтерийные экзо-и эндотоксины, ферменты — ДНК-аза н РНК-аза и др.).

4. Разобщение дыхания и фосфорилирования. Согласно хемиоосмотической гипотезе П. Митчела, образование трансмембранного электрохимического потенциала ионов H+ не только сопутствует, но и необходимо для энергезации сопрягающей мембраны. Степень сопряжения окисления и фосфорилирования в клетках является регулируемым процессом и в определенных пределах уменьшение степени сопряжения, как и его увеличение не могут рассматриваться как патология. Неодинаковая степень сопряжения при различных физиологических состояниях организма может обусловливать направленность обмена в сторону функциональной деятельности или в сторону пластических процессов. Так, в интенсивно растущих тканях ослабление сопряжения окисления и фосфорилирования сочетается с большим напряжением биосинтеза и пластической деятельности клеток на фоне общего повышения их обмена.

Любое снижение мембранного потенциала должно приводить к нарушению сопряженности между переносом электронов и аккумуляцией энергии. Внешне этот эффект выражается в том, что окисление будет идти с максимальной скоростью, но без аккумуляции освобождающейся энергии.

Разобщение окисления и фосфорилирования может возникнуть при следующих условиях:

а) при введении разобщающих ядов, среди которых выделяют:

— истинные разобщители. Они блокируют фосфорилирование и повышают или не влияют на окисление: динитрофенол (ДНФ), дикумарол, грамицидин Д, нитрил, длинноцепочечные жирные кислоты, арсенат. Рассмотрим в качестве примера механизм разобщающего действия ДНФ.

В электрическом поле, создаваемом окислением или гидролизом АТФ, анионы ДНФ движутся через мембрану электрофоретически в направлении ее внешней стороны. Накопление избытка ДНФ в этой области мембраны приводит к повышению также и протонированной формы динитрофенол а ДНФ*Н, которая находится в равновесии с ДНФ-: ДНФ + Фн ⇔ ДНФ*Н.

Протонирование ДНФ происходит за счет ионов H+ внемитохондриального пространства. Затем образованный таким образом ДНФН направляется по градиенту своей концентрации к внутренней стороне мембраны, где резко снижена концентрация ДНФ-. Последнее благоприятствует диссоциации ДНФ*Н на анион ДНФ и ион H+, который выделяется во внутримитохондриальное пространство. В итоге один оборот цикла приводит к переносу H+ внутрь митохондрии;

— ингибиторы окислительного фосфорилирования, ингибирующие фосфорилирующий транспорт электронов, т.е. тормозят транспорт электронов, не влияя на фосфорилирующий перенос электронов. Примеры: олигомицин, гуанидин, азид натрия, атрактилат калия;

— ингибиторы транспорта электронов: преимущественно тормозят транспорт электронов, однако, ингибируют и также и фосфорилирование. Примеры: цианид, антимицин A, амитал, БАЛ.

б) дифтерийный токсин, ста филотоксин, живые и убитые культуры золотистого стафилококка обладают разобщающим действием.

в) тироксин (и трийодтиронин). Тироксин вызывает набухание митохондрий, что приводит к пространственному отделению ферментов фосфорилирования и дыхания, к переходу на преимущественно свободное окисление. При этом потребление кислорода повышается, увеличивается непосредственное образование тепла (правда, разобщение развивается лишь после длительного введения больших доз тироксина). Этот процесс лежит в основе повышения основного обмена при тиреотоксикозе, в частности Базедовой болезни.

г) переохлаждение. В опытах на митохондриях мышц голубей было показано, что однократное и повторное охлаждения действуют различно. Однократное охлаждение приводит к быстрому снижению температуры тела на 7—10 °C (без, как правило, существенного снижения P/О в мышечных митохондриях). Адаптация к повторному охлаждению выражается в способности удерживать температуру тела, близкую к нормальной, и резкой степени разобщения фосфорилирования и окисления. При изучении структуры митохондрий в этот период найдено их набухание в период разобщения.

д) ожоги. Первичным пусковым механизмом нарушения энергетического обмена служит уменьшение количества SH групп белков, приводящее к падению ферментативной активности митохондрий в результате действия недоокисленных продуктов обмена и ожогового токсина. Результат — разобщение окисления и фосфорилирования.

Вторичные нарушения энергетического обмена развиваются при неспособности возможностей системы энергопродукции обеспечить энергетические потребности организма. Так, при резком ограничении или прекращении O2 в кардиомиоцитах при инфаркте вызывает выключение процессов фосфорилирования и прогрессирующее снижение концентрации АТФ. Компенсаторное же усиление гликолиза не может полностью и на продолжительное время компенсировать отсутствие окислительного фосфорилирования, ограниченность запасов углеводов и невозможность удалять кислые продукты. При этом в клетках возникают те же изменения, что и при первичном энергодефиците, хотя последний и не связан с прямым поражением энергетического аппарата.

Вместе с тем возможна и противоположная ситуация, которая наиболее ярко проявляется при стресс-реакции, при которой срабатывает стандартный гормональный механизм субстратного обеспечения энергетического обмена. Под действием стресс-гормонов стимулируется липолиз, что ведет к снижению отношения НАД/НАДН2, а значит угнетению дегидрогеназных реакций цикла Кребса и др., образованию избытка ацетил-КоА, который приводит к усилению синтеза холестерина и образованию кетоновых тел. Жирные кислоты угнетают транспорт АТФ/АДФ, что угнетает дыхание и синтез АТФ. Нарушается использование глюкозы. Следовательно, энергетический обмен перестраивается на обеспечение больших энергозатрат, которые не следуют. Такая метаболическая ситуация получила название «печь без тяги» и в целом для организма не менее опасна, чем дефицит энергии.

Последствия разобщения окисления и фосфорилирования. В условиях патологического разобщения окисления и фосфорилирования понижается функция различных органов. Так, при экспериментальном гипотиреозе падает продукция антител, при альфа-динитрофенольной интоксикации снижается мышечная активность.