ТОКСИЧНОСТЬ. Пирогенные вещества нетоксичны для организма. Ни при однократном, ни при многократном введении пирогенов в организм токсических явлений не наблюдается. Лишь незначительные проявления токсичности могут наблюдаться при дозах, в сотни и тысячи раз превышающих минимальную пирогенную дозу. А для того чтобы вызвать гибель животного, надо вводить поистине громадные количества препарата. Причем в этом случае токсические явления не имеют специфического характера, что свойственно любому яду или токсину.

АНТИГЕННЫЕ СВОЙСТВА. Пирогены не обладают вообще, либо обладают слабовыраженными антигенными свойствами, что дало основание к широкому применению их в клинической практике.

РАЗВИТИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ. Это, пожалуй, самое интересное свойство, но им обладают только экзогенные пирогены. При повторных многократных инъекциях экзогенных пирогенов способность организма реагировать повышением температуры снижается; это явление и получило название — развитие толерантности к пирогенам. Однако развитие толерантности наблюдается при введении небольших доз пирогена (в млн микробных тел). На введение пирогенов в большой дозе (млрд микробных тел) толерантность нe развивается. Развитие толерантности зависит от частоты введения. Лучше толерантность развивается при ежедневном введении препарата, при 3—7-дневном интервале толерантность незначительная, а при 3-недельном перерыве полностью отсутствует. Имеет значение и способ введения препарата. Лучше толерантность развивается при подкожном введении.

ХАРАКТЕР ТЕМПЕРАТУРНОЙ КРИВОЙ. Характер температурной реакции, высота и продолжительность повышения температуры, кроме индивидуальных особенностей реактивности организма, зависит от ряда факторов: пирогенной активности препаратов, дозы, способа и места введения или попадания пирогенов. С увеличением введения пирогенов в организм величина температурной реакции возрастает до определенного предела, после которого дальнейшее усиление реакция не наступает и температурная реакция становится фазной (т.е. повышения температуры сменяются ее понижением) или даже парадоксальной (т.е. на увеличение дозы пирогена организм реагирует снижением температурь!). При внутривенном введении препаратов организм реагирует кратковременным повышением температуры, при подкожном же введении температурная реакция развивается позднее и длится дольше.

ДЕЙСТВИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ. Наибольшие изменения со стороны центральной нервной системы наблюдаются на начальных этапах перестройки центров терморегуляции, т.е. до начала повышения температуры, что дает основание считать, что по крайней мере часть изменений со стороны ЦНС не обусловлена температурой. Более того, на стадии стояния температуры на высоком уровне они могут ослабевать. Следовательно, пирогены действуют не только на центры терморегуляции. У человека иногда наблюдается ухудшение самочувствия, головная боль, тошнота, которые легко снимаются антипиретиками. Уже через 10—15 мин после введения пирогенов наблюдается значительное угнетение рефлекторной возбудимости спинного мозга, которое ослабевает на высоте лихорадки.

ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ГИПОФИЗ — НАДПОЧЕЧНИКИ. Пирогены стимулируют выработку АКТГ и CTГ. Повышенная выработка СТГ стимулирует анаболические процессы в организме, стимулирует синтез белка. Пирогены снижают катаболическое действие AK Г Г и кортизона. Пирогены сами угнетают выработку стероидных гормонов надпочечниками, в то же время повышают потребность тканей в них, что является стимулом к активации системы гипоталамус — гипофиз — надпочечники. В результате описанных изменений анаболические гормоны преобладают над катаболическими, а следовательно в организме превалируют анаболические процессы, что приводит к повышенному синтезу белка, увеличению веса. Следовательно, лихорадка сопровождается увеличением веса тела. Ho как же быть с хорошо известным фактом падения веса у лихорадящих (инфекционных больных)? Это падение веса обусловлено падением аппетита, плохим питанием больного, малым поступлением пищи. Это падение аппетита является симптомом инфекционною заболевания и не связано с лихорадкой. Наглядны в этом плане эксперименты, выполненные в лаборатории П.Н. Веселкина, в которых показано, что у лихорадящих кроликов плюс голодание вес падает меньше, чем у просто голодающих кроликов, а если лихорадящие кролики не голодают (т.е. получают нормальное количество пищи), то вес их увеличивается. Кортизон и АКТГ при введении их нормальным животным понижают температуру тела, но связано это с их влиянием на обмен веществ в тканях.

ДЕЙСТВИЯ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ. Пирогены действуют на центры ускоряющих нервов сердца и угнетают центры блуждающих нервов. Кроме того, тепло при лихорадке прямо действует на синусовый узел, что приводит к увеличению ударного и минутного объемов сердца. Пирогены вызывают значительные изменения сосудистого тонуса. В стадии подъема температуры у людей наблюдается сокращение кожных сосудов. Этот эффект связан с повышением тонуса симпатических вазоконстрикторов, что приводит к ограничению теплоотдачи. Спазм периферических сосудов является одним из главных механизмов повышения температуры и развития лихорадочной реакции. Пирогены уменьшают периферическое сопротивление и ускоряют кровообращение во внутренних органах в два-три раза по сравнению с исходным уровнем (особенно в почках). Это не связано с повышением температуры, так как наблюдается и при введении субпороговых доз пирогенов или при даче антипиретиков. Пирогены изменяют рефлекторную возбудимость сосудодвигательного центра, что приводит к повышению артериального давления в стадии подъема температуры, а на высоте лихорадочной реакции и при спаде температуры — часто к его снижению на 10—25% ниже нормального уровня.

ВЛИЯНИЕ НА ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН ТКАНЕЙ. Установлено, что пирогены активируют гликолитические процессы в организме (точно механизм не изучен).

ТАКИМ ОБРАЗОМ, МЫ ДОЛЖНЫ ВКЛЮЧИТЬ ВСЕ ВЫШЕПЕРЕЧИСЛЕННЫЕ РЕАКЦИИ, КОТОРЫЕ АКТИВИРУЮТСЯ ИЛИ ЗАПУСКАЮТСЯ ПИРОГЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ В КОМПЛЕКС РЕАКЦИЙ, ФОРМИРУЮЩИХ И ЛИХОРАДОЧНЫЙ ПРОЦЕСС.

Чрезвычайно важным при рассмотрении лихорадки является вопрос о том, как же увязаны между собой все эти реакции, какова последовательность их включения и, наконец, каковы же взаимоотношения экзогенных и эндогенных пирогенов и их роль в развитии лихорадочного процесса? Действительно, для проявления многочисленных эффектов лихорадочного процесса достаточно минимальных количеств экзогенных пирогенов или микробов — 1 мкг на 1 кг, явно недостаточных, чтобы оказать равномерное воздействие на клетки всех систем, в которых отмечаются изменения функций. По-видимому, возникающие в организме после введения пирогена функциональные и биохимические сдвиги представляют собой своего рода цепные реакции, т.е. бактериальный пироген, по-видимому, является лишь первоначальным стимулом, но не обязательно участником всех последующих реакций. Каковы же первичные точки действия? Поскольку главным, кардинальным симптомом лихорадки все-таки является повышение температуры, то естественно, что и наибольший интерес представляет механизм влияния пирогенов на терморегулирующий центр. Само понятие «ТЕРМОРЕГУЛИРУЮЩИЙ ЦЕНТР» весьма расплывчато, как и все понятия о центрах нервной системы. Терморегулирующий центр включает в себя многие образования мозга, имеющие отношение к регуляции температуры. Так как в регуляции тепла принимает участие сердечно-сосудистая система, дыхательная система и ряд других, то вполне понятно, что и центры этих систем тоже входят в центральный механизм регуляции температуры. В то же время в гипоталамусе есть образования, которые оказывают максимальное влияние на температурный гомеостаз и осуществляют интеграцию действия всех других центров, имеющих отношение к терморегуляции. Они составляют две структуры. В переднем гипоталамусе расположена структура, раздражение которой вызывает реакции физической терморегуляции (сосудистые, дыхательные, секреторные) в направлении увеличения теплоотдачи. МЕХАНИЗМЫ ТЕПЛООТДАЧИ ПУТЕМ ИЗЛУЧЕНИЯ, ИСПАРЕНИЯ, ПОТООТДЕЛЕНИЯ И СОСТАВЛЯЮТ МЕХАНИЗМЫ ФИЗИЧЕСКОЙ ТЕПЛОРЕГУЛЯЦИИ. Поскольку центр теплоотдачи стимулируется в условиях угрозы нарушения гомойотермии в сторону тепла, т.е. при повышении температуры тела, то его часто называют теплочувствительной структурой. В среднезадней части гипоталамуса лежит структура, возбуждение которой вызывает РЕАКЦИИ ХИМИЧЕСКОЙ ТЕПЛОРЕГУЛЯЦИИ, под которой понимают активацию обмена веществ в организме и, как следствие, усиление теплопродукции. Усиление теплопродукции обеспечивается за счет сократительного и несократительного теромогенезов. Первый включает в себя термозависимое изменение тонуса скелетной мускулатуры, приводящее к принятию позы, уменьшающей поверхность теплоотдачи, и мышечную дрожь. Второй — экзотермические (т.е. сопровождаемые выделением тепла) реакции, идущие в скелетных мышцах, сердце, печени, почках, желудочно-кишечном тракте и т.п. Эта структура одновременно активирует реакции и физической терморегуляции, направленные на задержку тепла путем ограничения тепловых потерь (сужение периферических сосудов, торможение секреции пота или полипноз). Поскольку этот центр поддерживает тепло при охлаждении, то его часто называют холодочувствительным центром В экспериментах с хроническим «вживлением» термодатчиков в передне-подбугровую область кролика для определения порогов чувствительности этой области к тепловой или Холодовой стимуляции в динамике развития лихорадочной реакции при введении бактериального пирогена было показано, что уже через 10—12 мин после введения в кровь бактериального пирогена резко повышается чувствительность центра к Холодовой стимуляции и понижается к тепловой. На высоте лихорадки температурная чувствительность этой области нормализуется, перед спадом температуры (и в течение ее спада) пороги температурной чувствительности центра меняются в противоположных направлениях, вновь нормализуясь лишь после снижения температуры тела до нормы. Было также показано, что введение пирогенов вызывает активацию «спонтанной» импульсной активности холодочувствительных нейронов переднеподбугровой области и подавление активности теплочувствительных нейронов. В основе смещения уровня регулирования температурного гомеостаза лежит, таким образом, нетемпературная (пирогенная) стимуляция центральных терморегулирующих структур, меняющих пороги их «чувствительности» к Холодовой и тепловой информации.

Терморегулирующее влияние центра осуществляется через взаимодействие трех категорий нейронных элементов: 1) эффекторных нейронов, располагающихся в гипоталамусе; аксоны этих нейронов активируют периферические контролирующие элементы либо непосредственно, либо, что более вероятно, через цепочки интернейронов; 2) интернейронов (или вставочных нейронов) внутри гипоталамуса и 3) температурных афферент, частично берущих начало от кожных терморецепторов, а частично от внутренних рецепторов (например, рецепторов преоптической области).

Кожные холодовые рецепторы осуществляют прямую активацию рецепторов, ответственных за термогенез; их гормозное влияние на эффекторы теплоотдачи усиливается вставочными нейронами. Возбуждение внутренних тепловых рецепторов, вызванное увеличением внутренней температуры тела, распространяется по эффекторным волокнам к эффекторам теплоотдачи, одновременно (опять же через вставочные нейроны) оказывая тормозное влияние на эффекторы теплопродукции. Образовавшийся под влиянием экзопирогенов лейкоцитарный пироген влияет на интегративные элементы внутри гипоталамуса. Об этом свидетельствует тот факт, что при его введении в гипоталамус кошки у нее сразу возникает жар; при введении того же количества пирогена в другие участки мозга лихорадка не возникает. Предполагается, что пироген действует на тормозные интернейроны. Кроме того, он, возможно, изменяет чувствительность центральных терморецепторов. Какие же механизмы изменяют состояние нервных клеток? В настоящее время имеются данные, свидетельствующие, что под влиянием липополисахарида (пирогена) повышается образование в них простагландинов и, в частности E1. Простагландин E1 является блокатором фермента фосфодиэстеразы, разрушающей универсальный регулятор энергетики и функциональной активности клетки цАМФ и лимитирующей аккумуляцию его в клетке. Подавление простагландином E1 фосфодиэстеразы ведет к аккумуляции цАМФ в нервных клетках; это и является конечным звеном медиации лихорадочной реакции на молекулярно-биохимическом уровне, приводящей к изменению порогов «чувствительности». Важно отметить, что к числу блокаторов секреции простагландинов относятся антипиретики (группы салицилатов). Схему эндогенных механизмов запуска лихорадочных реакций можно представить следующим образом на схеме (смотри ниже).

На реактивность центра терморегуляции к пирогенам оказывают влияние и неспецифические рефлексы с периферии, в частности ноцицептивные раздражители. Например, при подкожном введении собаке 0,5 мл скипидара подъем температуры начинается обычно через 6—8 ч. Введение его под кожу на участке кожной гиперестезии вызывает острую реакцию на боль, а температура тела начинает подниматься уже через 3 ч после инъекции скипидара. Инъекция скипидара под капсулу почки кролика вызывает, например, резкое падение температуры. Раздражение рефлексогенной зоны брюшины вызывает наряду с торможением термогенеза в скелетных мышцах кролика расширение сосудов уха и увеличение теплоотдачи. Очень интересным является вопрос о соотношении действия экзогенных и эндогенных пирогенов. В настоящее время считается, что экзопирогены могут действовать на центр сами по себе, но главный механизм их действия связан с образованием под их влиянием эндогенных пирогенов. Доказательством последнего положения могут служить следующие опыты, проведенные на кроликах. Одним из важных свойств экзогенных пирогенов является уже упомянутая ранее возможность получить к ним толерантность, т.е. при повторном введении животным экзогенного пирогена оно на каждую последующую инъекцию отвечает все меньшим повышением температуры и, наконец, вообще перестает отвечать. Однако к эндогенным пирогенам толерантность не развивается. Следовательно, такое «толерантное» животное сохраняет способность отвечать на эндопирогены.

Для постановки опыта необходимо ТРИ кролика: 2 интактных и 1 толерантный. Одному из интактных кроликов вводят экзогенный (бактериальный) пироген. Сыворотка крови этого кролика в течение нескольких часов сохраняет пирогенные свойства, т.е. при ее введении другим кроликам у последних повышается температура. Сыворотку вводят интактному и толерантному кролику.

Сыворотка крови опытного кролика, полученная через 3 мин после введения пирогена (экзогенного), повышает температуру у интактного кролика (реагирующего как на экзогенные, так и на эндогенные пирогены), но не изменяет температуру у толерантного животного. Следовательно, реакция развивается на экзогенный пироген.

Через 30 мин картина та же, однако реакция слабее, что связано с уменьшением концентрации экзогенного пирогена в крови опытного животного.

Через 1—2,5 ч реакция как у интактного, так и у толерантного кролика одинакова. Значит, реакция идет на эндопирогены. Таким образом, эти эксперименты свидетельствуют о ведущей роли эндопирогенов в развитии реакции на экзопирогены.

В опытах с меченым пирогеном (эндотоксином) показано, что максимальное количество метки, а значил и препарата, вначале обнаруживается в плазме, печени, легких, селезенке и главным образом в лейкоцитах. Почему в плазме? — Это понятно! Печень обезвреживает, а легкие выделяют токсичные вещества. Поэтому появление пирогена в этих органах тоже вполне понятно. Интересно, что пироген не обнаруживается в мозговой ткани, где, собственно, и расположен терморегулирующий центр.

Накопление же пирогена в лейкоцитах и селезенке имеет особый интерес. Дело в том, что лейкоциты начинают выделять лейкоцитарный пироген (уже эндогенный пироген). Что касается селезенки, то, как мы уже говорили, она имеет отношение к выработке гиперсенситивного (тоже эндогенного) пирогена. Выделение лейкоцитарного пирогена не связано с разрушением клеток. Лейкоцитарный пироген не удается выделить из разрушенных клеток. He выделяют пироген и физиологически интактные лейкоциты, т.е. у практически здорового человека и животного выделение пирогена не наблюдается. Кроме того, протеазы разрушенных лейкоцитов разрушают лейкоцитарный пироген.

Образование лейкоцитами эндогенного пирогена требует большой затраты энергии и блокируется веществами, подавляющими генетически обусловленный синтез белка. Образование эндогенного лейкоцитарного пирогена происходит при стимуляции лейкоцитов бактериальными продуктами, при фагоцитозе и выходе клеток в очаг воспаления.

При всех этих процессах наблюдается выход из гранул нейтрофилов катионных белков и группировка зернистости у мембраны лейкоцита — одновременно происходит выделение лейкоцитарного пирогена (из гранул по типу секреции). Интимная связь этих процессов пока еще полностью не выявлена.

В образовании эндогенного пирогена (липополисахарида) центральное место отводится «профессиональным» фагоцитам; гранулоцитам — нейтрофильным и эозинофильным, моноцитам и фиксированным макрофагам — перитонеальным, альвеолярным, печеночным или купферовским, клеткам, макрофагам селезенки и лимфатических узлов. «Спокойные» гранулоциты и макрофаги пирогена в себе не содержат. Образование пирогена in vivo происходит лишь в условиях их функциональной активности, при фагоцитозе бактерий, частиц вирусов и других корпускулярных частиц. Моноциты и гранулоциты активируются и при фагоцитозе иммунных комплексов антиген — антитело. Реакция фагоцитов на контакт с раздражителем протекает в две фазы. Первая фаза — активация — характеризуется перестройкой энергетики лейкоцита на использование преимущественно анаэробного гликолиза и репрессией нового белкового синтеза — пирогена (или его предшественника — «пропирогена»). Выделение пирогена из клетки на стадии активации не происходит. Вторая фаза — выделение — характеризуется освобождением и выделением в среду пирогена.

И теперь уже образовавшийся эндогенный пироген действует на центр терморегуляции (определяя его перестройку), на центральную нервную систему, эндокринную систему, сердечно-сосудистую систему и на энергетический обмен, т.е. включаются все перечисленные нами ранее механизмы.

Долгое время существовало представление о прямом действии пирогенов на терморегулирующий центр. Однако этот взгляд встречает ряд возражений: 1) при прямом действии пирогенов должна быть одинаковая реакция центров теплопродукции и теплоотдачи (ибо только рецепторы, но не клетки, обладают различными порогами чувствительности к раздражителям); 2) интересны и клинические наблюдения П.К. Анохина над сросшимися близнецами, имеющими общее кровообращение. Оказалось, что после окончания формирования аппарата терморегуляции, если лихорадка развивалась у одного из близнецов, то другой не лихорадил — в то время как пирогены циркулируют в крови. Исходя из этого, трудно допустить, что пирогены действуют только непосредственно на клетки терморегулирующего центра. В настоящее время признано, что пирогены действуют и на рецепторный аппарат. В то же время установлено отсутствие в организме специальных пирорецепторов. Считается, что пирогены действуют на ХЕМОРЕЦЕПТОРЫ, расположенные в тканях на месте введения или образования пирогенов. Циркулирующие же в крови пирогены оказывают действие на хеморецепторы мозга, синокаротидной зоны и аортальной зоны. И уже с рецепторного аппарата импульсы поступают в терморегулирующий центр, определяя его перестройку.

В результате действия пирогенов и поступления импульсов с хеморецепторов в терморегулирующий центр наблюдается перестройка последнего, которая определяет фазные изменения температуры тела. Лихорадка протекает в три стадии: 1) стадия подъема температуры st. incrementi (стадия разогрева организма), 2) стадия стояния температуры — st. fastigii, acme 3) стадия спада температуры — st. decrementi.

В основе повышения температуры при лихорадке всегда лежит одно и то же физическое явление — временная задержка в теле известного дополнительного количества тепла. В развитии лихорадки активно участвуют оба механизма теплорегуляции (ХИМИЧЕСКАЯ И ФИЗИЧЕСКАЯ). Химическая терморегуляция (т.е. увеличение теплопродукции), как правило, используется при первоначальном повышении температуры тела, при перепадах ее во время лихорадки. Теплопродукция может возрастать и в третью стадию лихорадочной реакции— при резком снижении температуры (это компенсаторный механизм на быструю потерю тепла). Реакция химической теплорегуляции имеет в основе повышение мышечного тонуса, доходящего до возникновения дрожи, а также, по-видимому, и рост «внемышечной» теплопродукции, судя по данным термометрии, особенно выраженной в печени.

Однако одна теплопродукция не способна сама по себе повысить значительно температуру тела. Действительно, даже при самой выраженной лихорадке теплопродукция возрастает на 60—70%, в то время как при интенсивной мышечной работе теплопродукция растет на 200—300—400—500% и более. Тем не менее при мышечной работе температура тела возрастает незначительно. Объясняется это тем, что одновременно на ту же величину возрастает и теплоотдача, обусловленная механизмами физической теплорегуляции. В результате весь избыток тепла, образовавшийся при теплопродукции, выделяется из организма. Тем более то незначительное количество избыточного тепла, что образуется в первую стадию лихорадки, может быть легко удалено из организма при нормальной работе механизмов теплоотдачи.

Ho все дело в том, что этот небольшой прирост тепла в первую стадию лихорадочной реакции не может быть выделен, т к. наблюдается ограничение теплоотдачи (oграничение относительно теплопродукции). Это ограничение теплоотдачи при лихорадке проявляется в торможении потоотделения, сокращении периферических сосудов, «гусиной коже» (возбуждении n. vagus).

При этом абсолютные величины теплопродукции и теплоотдачи в первый период лихорадки могут быть различными Теплопродукция в абсолютных величинах может быть нормальной или несколько повышенной. Теплоотдача — сниженной, нормальной или даже повышенной. Важно лишь то, что образуется тепла больше, чем ею выделяется организмом. То есть для любой лихорадки общим механизмом разогревания тела является временное ограничение отдачи тепла во внешнюю среду по отношению к уровню образования его в теле, т.е. расхождение теплопродукции и теплоотдачи (ограничение теплоотдачи относительно теплообразования).

Во вторую стадию теплопродукция и теплоотдача уравновешиваются, соответствуют друг другу. Количество образующегося тепла и выделяющегося тепла равны. Это равновесие может установиться на нормальном уровне (т.е. теплопродукция и теплоотдача возвращаются к исходным величинам), на более низком или более высоком уровне. Ho накопившееся в первый период тепло не может выделиться из организма.

В третью стадию лихорадки — стадию спада температуры — теплоотдача преобладает над теплопродукцией. При этом абсолютные их величины могут быть тоже различные. Теплопродукция может быть, например, нормальной, сниженной, а в случае резкого падения температуры даже повышенной. Ho во всех случаях теплоотдача возрастает более значительно, чем теплопродукция.

Таким образом, ведущим механизмом в развитии лихорадки является физическая терморегуляция.

Ho ограничение теплоотдачи лежит в основе и ПЕРЕГРЕВАНИЯ, которое в конечном счете сопровождается повышением температуры тела. И тем не менее мы перегревание к лихорадке не относим. Почему?

1. Оба состояния отличаются по этиологии. Лихорадку вызывают пирогены. Перегревание определяется тем, что окружающая среда не принимает образованное организмом тепло и даже наоборот, еще добавляет тепло извне.

2. При лихорадке сохранена химическая терморегуляция, в то время как при перегревании с повышением температуры химическая терморегуляция быстро выключается.

3. Человек лихорадит одинаково в диапазоне температур внешней среды 25—43 °С. При перегревании же степень повышения температуры тела прямо зависит от условий теплоотдачи во внешнюю среду (т.е. температуры среды).

4. При лихорадке сохраняются регулирующие температуру механизмы (т.е. температурная регуляция). Так, холодовые раздражители вызывают реактивный прирост теплопродукции. Способность организма сопротивляться перегреванию путем активации теплоотдачи снижена лишь в первый период лихорадочной реакции, да и то незначительно. В разгар лихорадки она, наоборот, повышена, в результате лихорадящие люди меньше перегреваются.

Например, в горячей русской бане у здоровых людей наблюдается повышение температуры в пределах 1—2,5 °С, а у лихорадящих при тех же условиях — иногда всего на 0,5—0,8 °С.

Если лихорадящий человек выполняет физическую работу, то прирост температуры у него не больше, чем у здорового человека при тех же условиях Эти данные лишний раз свидетельствуют о перестройке механизмов терморегуляции, направленных на активное поддержание температуры на более высоком уровне, и о сохранении регуляторных механизмов при лихорадке.