Навигация по сайту

Навигация по сайту

Реклама

Реклама

Яндекс.Метрика

Патофизиология повреждения клетки


Повреждение клетки выражается как в специфических, так и в неспецифических нарушениях структуры и функции ее.

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Для механического повреждения — это нарушения целостности структуры ткани, клеток, субклеточных и межклеточных структур.

Для термического повреждения — коагуляция и денатурация белковолипидных структур клеток,

При химическом (токсическом) повреждении — ингибиция отдельных клеточных ферментов или групп. Например, подавление активности цитохромоксидазы цианидами, торможение сукцинатдегидрогеоазы солями малоновой кислоты, торможение холинэстеразы диизопропилфторфосфатом (нервным ядром) и другими фосфорорганическими ингибиторами и т.д.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ (ИЛИ ОБЩИЕ) ПРОЯВЛЕНИЯ

К ним относятся: денатурация белков, внутриклеточный ацидоз, отек, освобождение из клеток ионов калия, нарушение проницаемости мембран, изменение активности внутриклеточных ферментов, уменьшение окислительного фосфорилирования, изменение сорбционных свойств клеток, ослабление их сверхслабого свечения, изменение их электропроводимости, снижение мембранного потенциала.

С функциональной точки зрения при повреждении клеток можно выделить несколько этапов:

1) фазу начальных изменений;

2) фазу обратимых изменений;

3) фазу необратимых изменений;

4) фазу посмертных изменений (фазу появления некроза).

Среди многих причин, вызывающих функциональные расстройства клеток и даже их гибель, на первом месте стоит ишемия. В этом случае речь идет о прекращении поступления кислорода и субстратов обмена и о замедлении выведения продуктов обмена веществ.

1. ФАЗА НАЧАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ

В физиологических условиях кислород свободно проникает путем диффузии внутрь митохондрии, где и становится конечным акцептором электронов в системе транспорта электронов, обычно называемой дыхательной цепью. Транспорт электронов по дыхательной цепочке обеспечивает векторный перенос протонов через внутреннюю митохондриальную мембрану. Возникший концентрационный градиент протонов обеспечивает энергией образование АТФ из АДФ и неорганического фосфата, и, кроме того, прямо обеспечивает транспорт Ca2+ из цитоплазмы в митохондрии, связанный со взаимным обменом Na (выводится из митохондрий) и H (поступает из цитоплазмы в митохондрии). В физиологических условиях протоны никаким другим способом не могут пройти через внутреннюю митохондриальную мембрану.

В случае снижения или даже прекращения притока кислорода возникает следующая ситуация: прекращается транспорт электронов по дыхательной цепи (им не на что связываться), а в результате этого прекращается создание градиента протонов. Исчезновение их градиента проявляется несколькими способами: прекращается транспорт Cd2+ внутрь митохондрии и, более того, отмечается обратно направленное движение этих ионов, так как обычно концентрация Ca2+ в митохондриях (порядка нескольких ммоль/л) в тысячу раз превышает таковую в цитоплазме (порядка нескольких мкМоль/л), прекращается выход Na+ из митохондрии, и останавливается синтез АТФ. Следует отметить, что остановка всех указанных процессов происходит постепенно на протяжении нескольких минут.

В цитоплазме клетки повышается концентрация АМФ и РО4в3-, изменяется соотношение [АТФ]/[АДФ]+[АМФ], повышается концентрация Ca2+. Ca2+ активирует протеинкиназу, переводящую неактивную фосфорилазу В в активную фосфорилазу А, которая, расщепляя гликоген, обусловливает появление в цитоплазме первого субстрата гликолиза GIС-I-P. АМФ же активирует фосфофруктокиназу и тем способствует дальнейшему течению гликолиза. Пиру ват, возникающий как продукт гл и колитического расщепления глюкозы (гликогена), однако не может подвергнуться окислительному декарбоксилированию и превратиться в ацетил-КоА. Избыток НАД-Н при участии лактатдегидрогеназы восстанавливается до лактата, концентрация которого в цитоплазме в течение первых 15 минут ишемии увеличивается более чем в 10 раз. Концентрация лактата в дальнейшем по мере протяженности ишемии увеличивается постоянно и равномерно. Концентрация же других промежуточных продуктов гликолиза практически не меняется.

Снижение pH (повышение концентрации H+) в цитоплазме приводит к следующим последствиям: снижение активности фосфофруктокиназы вызывает снижение интенсивности гликолиза, и это при условии, что клетка еще обладает определенными запасами гликогена, которые так и остаются неиспользованными. В этот момент начинает проявляться значительный недостаток АТФ, который ранее частично покрывался гликолизом. Это в свою очередь приводит к следующим нарушениям: к повышению проницаемости мембран и, как следствие, к увеличению пассивного переноса ионов через мембраны; из митохондрий вместе с K+ начинают выходить и молекулы воды. Перемещение молекул воды влияет на структуру эндоплазматического ретикулума, который значительно расширяется. Поэтому, а также из-за отсутствия АТФ, останавливается синтез белков. Хроматин ядра все более и более концентрируется но его периферии.

Прогрессирующая недостаточность АТФ и перемещение воды и ионов в дальнейшем начинают сказываться на структуре клеточных органоидов.

2. ФАЗА ОБРАТИМЫХ ИЗМЕНЕНИЙ

Клеточные органеллы в этой фазе подвергаются различной степени деградации.

Митохондрии. В органеллах исчезают кристаллические образования гидроксиапатитового типа, представляющие собой продукт (форму) избыточного накопления Ca2+ в матриксе.

В отсутствие O2, развивается избыток АДФ, который связывается со структурами, обеспечивающими фосфорилирование, а так как фосфорилирования не происходит, то это вызывает состояние конденсации митохондрий.

Усиливающаяся проницаемость внутренней митохондриальной мембраны приводит к тому, что в матриксе начинают накапливаться ионы натрия и вода, митохондрия увеличивается в объеме, отмечается деформация , крист.

Постепенное снижение pH матрикса митохондрии приводит к частичной денатурации находящихся в нем белков, что проявляется наличием мелких хлопьевидных структур, содержащих Ca2+.

До этого момента все структурные изменения митохондрий обратимы.

Эндоплазматический ретикулум. Мембранные структуры эндоплазматического ретикулума не подвергаются никаким изменениям, но их проницаемость повышается. При этом отмечается дилятация структур ретикулума, что, однако, не оказывает значительного влияния на способность мембран связывать рибосомы их внешней поверхностью. В то же время способность связывать мРНК меняется, что служит одной из причин остановки белкового синтеза в этой все еще обратимой стадии.

Цитоплазматические мембраны также довольно долго сохраняют свою форму. Однако недостаток АТФ приводит к нарушению функций микрофибрилл, которые в этих условиях находятся в сокращенном состоянии, в результате чего некоторые участки мембран как бы «отрываются» под давлением «избыточной» цитоплазмы, а другие образуют эндоцитозные вакуоли (например, гипоксические вакуоли апикальных зон гипотоцитов). Активность типичных мембранных ферментов (маркеров мембран) — 5-нуклеогидазы, или Na+—K+-за виси мой АТФазы при этом нe меняется, даже в тех случаях, когда изменения мембраны можно обнаружить обычными гистологическими методами.

Из-за недостаточности АТФ в мембранах снижается активность АТФазы, что приводит к повышению проницаемости мембран.

Ядро клетки с самого начала возникновения гипоксии подвергается ряду изменений, прогрессивно усугубляющихся, но еще обратимых. Прежде всего это относится к уже указанному перераспределению хроматина в ядре (маргинальный или краевой гиперхроматоз), что находится в тесной взаимосвязи с постоянно понижающимися значениями pH и представляет собой основу для прекращения синтеза РНК.

Лизосомы в обратимой фазе не подвергаются никаким структурным изменениям. He меняется их форма. He удалось показать выхода лизосомальных ферментов в цитоплазму клетки.

3. ФАЗА НЕОБРАТИМЫХ ИЗМЕНЕНИЙ

Характеризуется углублением метаболических и структурных изменений. Клетка, которую теперь можно обозначить как погибшую, неспособную к жизни или попросту мертвую, не вырабатывает свободной энергии, а потому теряет способность поддерживать механизмы гомеостаза. Интенсивно идут процессы катаболизма, связанные с определенными структурами.

Происходит перераспределение ионов между цитоплазмой клетки и окружающей межклеточной средой, что в конечном счете приводит к выравниванию ионного состава этих двух сред. Вместе с ионами из клетки начинают выходить молекулы белков и цитоплазматических ферментов.

Все митохондрии представляются набухшими, а в результате денатурации белков их матрикс как бы образован из грубых волокон, представляющих собой протеинаты кальция. Митохондрии теряют способность производить АТФ, но активность дыхательных ферментов может быть сохранена.

Рибосомы отделяются от мембран эндоплазматического ретикулума.

Цитоплазматические мембраны становятся проницаемы для макромолекул (белки, ферменты). Можно наблюдать первые признаки фрагментации мембран, сопровождающиеся проникновением витальных красителей вовнутрь клетки.

Лизосомы увеличиваются в размерах.

4. ФАЗА ПОСМЕРТНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ (фаза появления некроза)

Сменяет предыдущую фазу и характеризуется прогрессирующей дезинтеграцией клеточных структур и появлением новых морфологических образований, образующихся, по всей вероятности, на основе химических и физических изменений в клетке в ходе предшествующей фазы. Срок наступления данной фазы и ее продолжительность зависят от типа клеток. Обычно проходит несколько дней до наступления полного равновесия градиентов. Отмечается прогрессирующее расщепление молекул ДНК, РНК и белков, что проявляется увеличением содержания кислого растворимого фосфата и аминокислот. Очевидно, особая роль в этом отводится гидролазам, выходящим из лизосом и активируемым кислой реакцией среды. Вследствие этих процессов разрушается структура ядра (кариолиз). На протяжении 2—3 дней течения некроза можно обнаружить остатки мембран митохондрий как результат их особого химического строения. Цитоплазматические мембраны и мембраны эндоплазматического ретикулума, от которых уже отделились рибосомы и которые сами уже подвергаются разрушению, образуют фрагменты, из которых спонтанно формируются трубчатые образования, везикулы, т.е. такие структуры, которые в данной ситуации сохраняют свою структурную стабильность, обусловленную взаимодействием гидрофобных (алифатических) цепей их молекул. Гидролитическое расщепление, однако, прогрессирует, и из указанных образований возникают многослойные, ламинарные, упорядоченные, округлые образования (ранее обозначенные Вирховым как миелиноподобные структуры), в составе которых обнаруживаются избытки фосфолипидов, фосфатидных кислот, жирные кислоты и холестерин. pH постепенно возвращается к физиологическим показателям. При этом активность лизосомальных ферментов снижается (их оптимум лежит в пределах pH 4,0—5,0). Следствием этого является выведение кальциевых солей жирных кислот и избытка белков в форме денатурированных частиц.

Морфологические проявления некроза подробно будут представлены Вам в курсе патологической анатомии.

Из всего сказанного следует, что существует значительная разница между моментом смерти клетки и ее некрозом. Некроз является отражением совокупности изменений, происходящих при жизни клетки или ткани в зависимости от степени их выраженности.

Кроме того, фазные изменения в клетке при ее повреждении позволяют нам выделять: 1) сублетальное повреждение, когда изменения еще обратимы (1 и 2 фазы), и 2) летальное — когда клеточные нарушения уже носят необратимый характер (3 и 4 фазы).