Патология аксона (нервного волокна).

Нарушение проведения импульса по аксону (нервному волокну).

Электрический ток, протекающий в нерве во время потенциала действия, представляет собой перемещение заряженных ионов, среди которых особое место занимают натрий и калий. Механизм прохождения тока схематически представляется в следующем виде.

В немиелинизированном волокне, в точке, находящейся в активном состоянии, мембрана проницаема для Na+, и, следовательно, внутриклеточная часть волокна заряжена положительно. В точке же, находящейся в покое, мембрана проницаема для К+, и внутренняя часть волокна заряжена отрицательно. Электрический ток течет между покоящимся и активным участками нерва и понижает мембранный потенциал непосредственно перед активным участком. При этом снижается мембранный потенциал (уменьшается заряд, накопленный на мембране), что сопровождается повышением проницаемости для натрия, ионы которого заряжают положительно внутреннюю поверхность мембраны на новом участке волокна. Так волна перезарядки мембраны и повышения ее проницаемости для натрия распространяется вдоль нервного волокна. В немиелинизированном волокне распространение тока происходит непрерывно. Распространение этой волны обусловлено электрическим током, который генерируется при изменении проницаемости мембраны.

Прохождение импульсов в миелинизированном волокне происходит дискретно или сальтаторио (от лат. слова сальтаре — прыгать), т.е. импульс перескакивает от одного перехвата Ранвье к следующему. Активное генерирование тока локализуется в перехватах Ранвье, миелин же служит изолятором.

Исходная разность в концентрации Na+ и K+ по обе стороны мембраны (Na+ в 10—15 раз больше снаружи, а К+ в 50—70 раз больше внутри), необходимая для генерации потенциалов действия, восстанавливается активным транспортом ионов Na+/K+-нacocoм или помпой. Последний выкачивает наружу Na+, поступивший внутрь (в цитоплазму) во время возбуждения, в обмен на наружный К+, который во время возбуждения выходит наружу. Деятельность Na+/K+-насоса, роль которого выполняет встроенная в мембрану Na+, К+-зависимая АТФаза, обеспечивается энергией, возникающей при расщеплении АТФ.

Патология проведения импульса по аксону может возникнуть в следующих ситуациях;

— недостаточное поступление Na+ в клетку — имеет место при блокаде Nа+-каналов местными анестетиками (новокаин, лидокаин и др.). Специфическим блокатором Na+-каналов является тетродотоксин. Этот яд содержится в яичках рыбы-иглобрюха (фугу). Китайская пословица гласит: «Если хочешь расстаться с жизнью, съешь рыбу-иглобрюха». Яд этот был открыт легендарным китайским императором Шунь-Нуном. Этот император лично перепробовал на вкус 365 лекарственных веществ, составил фармакопею и прожил необычно долгую жизнь. Тетродогоксин обладает высокой степенью специфичности — он действует на наружную поверхность мембраны, блокируя ее проницаемость для Na+, при этом проницаемость для K+ не нарушается. В результате под влиянием яда нарушается возникновение в нейроне потенциала действия, а значит, и проведение импульсов по нервам.

В клинической практике такой механизм, т.е. понижение проницаемости мембран для Nа+ и сохранение ее или даже повышение для К+, лежит в основе часто встречающейся патологии — нарушения проводимости в сердечных нервах — в частности, в возникновении периодов Венкенбаха-Самойлова;

— нарушение процесса реполяризации мембраны в результате закрытия Nа+-каналов, приводящее к стойкой деполяризации мембраны. К веществам, вызывающим такой эффект, относятся инсектициды (например, ДДТ), вератридин, аконитин, батрахотоксин и др.;

— дефицит энергии ведет к нарушению работы Na+/К*-насоса, что обусловливает неспособность мембраны генерировать потенциал действия и проводить возбуждение. Такой эффект оказывают разобщители окислительного фосфорилирования (например, динитрофенол) и другие метаболические яды, а также ишемия и длительное охлаждение участка нерва. Ингибируют Na+/K+-нacoc и, как следствие, нарушают проводимость сердечные гликозиды (например, уабаин, строфантин) при применении в больших дозах;

— перехваты Ранвье особенно чувствительны к патогенным блокирующим агентам: кокаин, уретан, ультрафиолетовые лучи, охлаждение и др.;

— повреждение (распад) миелина при дегенерации мякотного нервного волокна или при демиелинизации его при болезнях (рассеянный склероз, вакцинальный процесс, аллергический полиомиелит и др.) приводят к замедлению проведения возбуждения и к дальнейшему нарушению этого процесса вплоть до полного прекращения проводимости. Интересно, что существует минимальное расстояние, на котором повреждение нерва (кроме перерезки) существенно не отражается на функции нейрона. Это расстояние равно расстоянию между двумя соседними перехватами Ранвье — т.е. 1 мм, поскольку, если невозбудимый участок меньше, то потенциал действия, хоть и ослабленный в результате пассивного кабельного проведения, все еще сохранит на другом конце этого участка достаточную силу, чтобы вновь возбудить мембрану и продолжить свой путь;

— развитие парабиоза. Учение о парабиозе было создано Николаем Евгеньевичем Введенским. При проведении импульсов большое значение имеет частота подаваемых на нерв импульсов. Так после возникновения нервного импульса в нерве отмечается абсолютный рефрактерный период, во время которого никакое повторное раздражение не может вызвать второго импульса. Этот период имеет такую же длительность, как и основная часть потенциала действия. Затем наступает относительно рефрактерный период, во время которого можно вызвать второй импульс, но с помощью более сильного раздражителя. Основываясь на этом, Н.Е. Введенский ввел в физиологию понятие о ЛАБИЛЬНОСТИ или функциональной подвижности, характеризуя ее максимальным числом импульсов, которые ткань способна воспроизвести за 1 секунду в точном соответствии с ритмом падающих на нее раздражений. Для теплокровных животных эта величина составляет 1000. Если частота раздражений превышает эту величину, то частота импульсов будет меньше частоты раздражения. Исследуя прохождение импульсов через участок нерва, измененный действием наркотиков или солевых растворов, а также сильным электрическим током, нагреванием, механическим давлением и т.п. Н.Е. Введенский показал, что лабильность измененного участка понижается. Он же на основании этих опытов сформулировал учение о парабиозе.

Методика классических опытов с парабиозом несложная. Опыты поставлены на нервно-мышечном препарате (см. рис.). На участок нервного волокна оказывали действие различные патогенные агенты. Выше этого участка фиксировались электроды для раздражения непоражаемого участка нерва. Между этими элетродами и мышцей помещались электроды, отводящие биотоки к регистрирующему аппарату. Благодаря этой методике удалось выявить основные закономерности парабиоза.

До воздействия парабиотического агента сохраняются соотношения между силой раздражения и силой мышечного сокращения. Сильное раздражение нерва сопровождается сильным мышечным сокращением.

В начальной фазе действия агента несколько уменьшается сила мышечного сокращения и в том и другом случае.

В первой — трансформирующей (уравнительной или провизорной) стадии сила мышечных сокращений при сильных и более слабых раздражителях как бы уравнивается по своей величине. Проводимость нерва в большей степени понижается для сильных раздражителей. Следовательно, в этой фазе заданный ритм волн возбуждения превращается в другой (т.е. трансформируется) ритм. Причина — понижение лабильности нерва. Эта стадия предшествует более выраженным изменениям и поэтому называется еще провизорной.

Во второй — парадоксальной — стадии извращаются соотношения между силой раздражения и силой сокращения мышцы. Сильное раздражение вызывает лишь незначительное начальное сокращение мышцы, а более слабое способно еще вызвать значительное мышечное сокращение, выражающееся в тетанусе. При этом показано, что волны возбуждения, приходящие от непораженного участка нерва, производят тормозящее действие, что проявляется в уменьшении силы мышечного сокращения.

В третьей — тозмозящей — стадии любые возбуждения, достигая пораженного участка нерва, вызываю 1 только тормозящий эффект. Возбудимость нерва резко снижена. Эта стадия переходит в стадию полного парабиоза.

При исследовании электрических свойств нерва при действии на него патогенных факторов (рис.) удалось показать, что первоначально пораженный участок (в котором развивается парабиоз) приобретает положительный заряд относительно неповрежденных участков (слабо выраженная позитивность). Следующий этап характеризуется резкими колебаниями потенциала на уровне или около нулевой линии (0—0). В третьей фазе развивается стойкая и резкая негативность, после достижения которой определенного уровня (критическая линия К—К) развивается полный парабиоз. Раздражимость и проводимость нерва прекращаются. Первую из этих фаз Н.Е. Введенский назвал продромической (предваряющей развитие парабиоза). Это еще не парабиоз. Только после достижения стойкой электроотрицательности, по мнению Николая Евгеньевича, речь идет о развитии парабиоза. Таким образом, при парабиозе отмечаются те же изменения в электрических процессах, что и при обычном возбуждении нерва, т,е. «...при парабиозе частицы нерва впадают в состояние сильной и стойкой негативности; таким образом, с этой стороны мы должны признать сходство между ним и возбуждением в обычном значении слова; разница заключается, по-видимому, между ними в том, что теперь это состояние не колеблющееся и устанавливающееся одновременно в длинной цепи нерва» (Н.Б. Введенский). Следовательно, при обыкновенной «волне возбуждения» электроотрицательная точка не стоит, а бежит по ткани с той скоростью, с которой данная ткань проводит возбуждение; в измененном же участке электроотрицательность стоит на месте.

Конечный же эффект определяется конфликтом между волнами возбуждения, идущими из нормальных участков нервного проводника, и возбуждением «парабиотического» участка.

В самые первые стадии своего развития возбуждение в измененном участке подкрепляет слабые волны возбуждения, но умеряет сильные. Поступающий в парабиотический участок импульс и сам парабиотический участок влияют друг на друга — приходящий импульс подкрепляет местное возбуждение парабиотического участка, а последнее сообщает приходящей волне некоторую экзальтацию и затяжной характер. Однако подкрепление возбуждения парабиотического участка приводит к созданию еще большей электроотрицательности, а следовательно, к переводу нерва к более глубокому парабиозу. Ho тем, что дальные волны подкрепляют стойкое возбуждение измененного участка и доводят его тем самым до более глубоких стадий парабиоза, они уже сами своим действием на измененный участок начинают преграждать путь следующим себе подобным волнам. Чем более сильная волна, тем больший эффект. Вот от того и получается, что уже в эту первую стадию парабиоза более слабые волны экзальтируются, более сильные умеряются. И в общем получается выравнивание эффектов от волн, проходящих через парабиотический участок к мышце.

Из сказанного ясно, что дальнейшее возрастание стойкого возбуждения в измененном участке, которое само по себе развивается со временем от приложенного химического или физического агента, должно подчеркнуть и углубить результаты взаимодействия между дальними волнами и местным возбуждением. Теперь более сильные волны будут не только умеряться по своему эффекту на мышцу, но прямо гаситься и опять-таки не столько «гаситься», сколько «гасить самих себя» именно потому, что они как сильные тем значительнее будут поднимать стойкое возбуждение в парабиотическом участке. Тогда мы получим новую стадию в развитии парабиоза, когда слабые волны будут проводиться до мышцы с прежним эффектом, а сильные будут сами себе преграждать дорогу к мышце (это «парадоксальная стадия» парабиоза).

Когда, наконец, подкрепление стойкого возбуждения в измененном участке дальнейшими волнами или его самостоятельное развитие под дальнейшим действием патогенного агента доведет дело до некоторой предельной меры, ни слабые, ни сильные волны проходить к мышце больше не будут, и мы получим третью стадию полного торможения импульсов («рефрактерная стадия» парабиоза). В то же время электроотрицательность парабиотического участка еще продолжается. Если мы не будем злоупотреблять и удалим теперь парабиотический агент, парабиотический участок начнет переживать перечисленные стадии в обратном порядке: через парадоксальную стадию к стадии нормального проведения.

В клинической практике с парабиозом приходится сталкиваться в следующих ситуациях:

— при травматических повреждениях (в частности, при наличии сдавливающих нерв рубцов) отчетливо наблюдаются уравнительная и парадоксальная стадии парабиоза. Хирургическое удаление рубца сопровождается (иногда прямо на операционном столе) восстановлением нормальной проводимости нерва;

— одним из проявлений парабиоза центростремительных нервов является каузальгия, характеризующаяся жгучими болями. Механизм развития каузальгии объясняется тем, что из травмированного участка нерва по центростремительным путям импульсы распространяются в зону кожной рецепции (ладонь, подошва). В этой зоне возникает вторичный очаг возбуждения, из которого и исходят афферентные импульсы, создающие болевую доминанту в нервных центрах. В основе механизма каузальгии лежит развитие второй, переходной фазы парабиоза с присущей ей ритмической активностью, что объясняется легко возникающей очаговой деятельностью ритмической импульсации (стадия «переходная» — после периода слабой элетроположительности);

— рефлекторная контрактура. В основе данного явления, как и в предыдущем случае, лежит возникновение очага патологической импульсации под влиянием тех или иных причин (во вторую фазу парабиоза) в моторной сфере. При усилении патогенного раздражителя импульсное возбуждение может смениться парабиотическим торможением и развитием РЕФЛЕКТОРНОГО ПАРАЛИЧА;

— парабиоз вследствие нарушения кровоснабжения нерва возникает при перемежающейся хромоте, облитерирующем эндартериите, болезни Рейно, контрактуре Фолькмана, ишемическом неврите;

— ощущения «ползания мурашек», онемения при наложении жгута или сдавлении сосудов (например, при сидении нога на ногу) — обусловлены парабиозом в чувственных нервах;

Патология аксонального транспорта

Аксон обеспечивает не только проведение возбуждения, но и транспорт различных веществ из тела нейрона в нервное окончание (антероградный транспорт) и из нервного окончания в тело нейрона (ретроградный транспорт). С помощью антероградного транспорта к терминали движутся вещества и структуры, образуемые в теле нейрона. При этом принято выделять быстрый антероградный транспорт с помощью которого к терминали переносятся вещества и структуры, необходимые для синаптической деятельности, а значит, быстро расходуемые в терминали (пептиды, играющие роль нейромедиаторов и нейромодуляторов, ферменты, участвующие в синтезе нейромедиаторов в терминали, везикулы, мембранные структуры и др.), и медленный антероградный транспорт, с помощью которого перемещаются крупномолекулярные вещества, обеспечивающие трофику в пресинаптической терминали и постсинаптической клетке, а также процессы восстановления, регенерацию аксона (белки ионных каналов, митохондрии и другие ультраструктуры). С ретроградным же транспортом движутся трофические вещества, образующиеся в постсинаптической клетке.

Аксональный транспорт перечисленных веществ осуществляется, как правило, в специальных «контейнерах», их сохраняющих, при участии нейрофиламентов, микротрубочек и контрактильных актин и миозинподобных белков, сокращение которых, как известно, зависит от содержания Ca+ и от энергии. Таким образом, вещества, разрушающие микротрубочки и нейрофиламенты (колхицин, винбластин и др.), недостаток АТФ (гипоксия), метаболические яды, создающие дефицит энергии (динитрофенол, цианиды), нарушают аксональный ток. Кроме того, аксональный транспорт нарушается при дегенерации аксона под влиянием дефицита витаминов B12 и B1 (болезнь бери-бери), под действием промышленных ядов (например, акрил амида или гексахлорана), солей тяжелых металлов (например, свинца), некоторых фармакологических препаратов (дисульфидов), алкоголя, а также при диабете и сдавливании нервов, при дефиците трофических веществ. Наоборот, в ситуациях сопровождающихся усиленным синтезом в теле нейрона и поступлением на периферию, например белков Nа+-каналов, происходит увеличение числа Na+-каналов в эктопических очагах возбуждения;

Патология дендритов

Дендриты, как известно, обеспечивают поступление в нейрон информации. Специализированные выросты — дендритные шипики — создают значительную площадь для синаптических контактов. Дендриты и шипики являются самыми ранимыми структурами нейрона, они появляются и исчезают при различных патогенных воздействиях. При старении шипики редуцируются. Эти процессы обусловлены старческими нарушениями трофики, и с ними связывают упадок мозговой деятельности. При некоторых дегенеративных заболеваниях мозга (старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, ставшая известной не только специалистам, но и самому широкому кругу обывателей благодаря президенту США Рональду Рейгану), шипики и ветви дендритров вообще не выявляются. Дендритро-шипиковый аппарат повреждается при гипоксии, ишемии, интоксикациях, травмах, электрошоке, сотрясении мозга, стрессорных и невротизирующих воздействиях. Патология дендритов связана также с нарушением их микротрубочек, исчезающих при действии различных патогенных агентов, что, в свою очередь, сопровождается дистрофическими изменениями дендритров и усиленным эндоцитозом, захватыванием фрагментов контактирующих с ними структур. Особой формой изменений дендритров является образование в них везикул, подобных синаптическим.



Нарушение проведения импульсов по нервным путям может быть нарушено не только по ходу нейрона, но и при передачи их с одной клетки па другую. Передача сигнала с нейрона на нейрон или с нейрона на соматическую клетку осуществляется сложным специализированным аппаратом — синапсом. Экспериментальные исследования показали, что в различных синапсах действуют различные механизмы передачи импульса, которые делятся на две главные группы — электрические и химические.

Электрические синапсы. Для клеток с элетрической связью оказалось типичным наличие определенных участков мембраны, где клетки находятся в близком контакте между собой. Вместо обычной щели шириной 20 нм наружные слои мембраны в электрическом синапсе разделены пространством шириной всего 2 нм. Электронно-микроскопические исследования показали, что общей чертой служит наличие небольших образований, плотно упакованных в виде сетки на поверхностях мембран, граничащих со щелью. Считается, что эти образования служат каналами между внутренней средой контактирующих клеток. Электрические синапсы обеспечивают более значительную скорость передачи, а также высокую вероятность того, что пресинаптический импульс вызовет возбуждение в постсинаптической клетке.

Химические синапсы. В организме высокоорганизованных животных и человека преобладают химические синапсы, которые имеют следующее строение.

ПРЕСИНАПТИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ — включает в себя два главных морфологических признака: множество синаптических пузырьков (СП) или синаптических везикул (CB) размером 50—70 нм, содержащих нейромедиагоры или нейромодуляторы, и пресинаптическую мембрану (пре-СМ), имеющую специфические утолщения. Эти утолщения выявляются в форме ячеистых структур и имеют прерывистые плотные выросты, обращенные внутрь цитоплазмы аксонов. Высота выростов составляет 50 —60 нм, расстояние между вершинами 80—100 им, т.е. эти размеры совпадают с размерами СП. Они образуют синаптопоры, где при возбуждении СП контактируют с пре-СМ и секретируют медиатор в синаптическую щель.

В центральных синапсах описаны филаментозные косички, имеющие размеры 80—100 нм и состоящие из 2—3 тяжей, в состав каждой из которых входят 2—3 переплетенные между собой спиралевидные филамеитозные нити диаметром 6 нм. Предполагается, что в покое эти структуры, расположенные параллельно пресинаптической мембране (на расстоянии 30 нм), служат барьером для взаимодействия СП с пре-СМ, а при возбуждении могут обратимо диссоциировать на субъединицы и тем самым способствовать комплементарному взаимодействию последних.

СП образуются вдали от синапса в теле нейрона и пополняют запас СП в синапсе благодаря их движению с аксотоком. Кроме того, образование пузырьков или везикул идет также за счет втягивания нейрональной мембраны в терминаль (рециклизация — РЦ) и возникновения так называемых опущенных везикул (ОБ), сливающихся в цистерны (Ц), от которых отшнуровываются везикулы.

Помимо перечисленных структур в аксоне содержатся и другие органеллы, характерные для любой клетки: митохондрии, цитоплазматическая сеть и др.

СИНАПТИЧЕСКАЯ ЩЕЛЬ — толщина ее в различных синапсах различна. В центральных и периферических синапсах в синаптической щели обнаружены внесинаптические филамеитозные нити (мостики). Эти нити ориентированы в продольном направлении. Ряд из них не достигает противоположной мембраны и заканчиваются небольшими утолщениями (общее их количество около 20). Другие, их большинство, соединяют пре- и пост-CM. Предполагается, что за счет этих структур осуществляется ускоренная и направленная диффузия медиаторов, модуляторов и других веществ в межклеточное пространство.

ПОСТСИНАПТИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ — главным морфологическим признаком постсинаптической области являются своеобразные утолщения пост-СМ с субсинаптической щелью. Характерны для постсинаптической области микропиноцитозные структуры. Система филаментов, имплантированная на внутренней стороне пост-СМ в виде идущих внутрь субсинаптических утолщений, образует субсинаптические цистерны.

Hа пост-СМ имеются рецепторы к нейромедиаторам и нейромодуляторам. Рецепторы — это генетически детерминированные макромолекулы (белки или комплексы белков и липидов), локализованные на внешней стороне пост-СМ и имеющие связывающие центры для медиаторов и модуляторов.

Основные этапы синаптической передачи и кругооборота медиаторов представляются следующим образом.

Приход нервного импульса по аксону вызывает деполяризацию мембраны и изменение ионных токов пре-СМ. Происходит активация потенциалзависимых Ca2+-каналов, через которые в терминаль поступает Ca2+, инициирующий диссоциацию филаментозных косичек, поступление CB в синаптопоры СП, с которыми они сливаются и выделяют свое содержимое в синаптическую щель. Этот процесс энерго-(АТФ)-зависимый. Ca2+ участвует в осуществлении метаболических процессов, завершающихся выделением нейромедиагора и нейромодулятора и в самом их выделении. При действии нейромедиатора на ауторецепторы пресинаптической терминали активируется обратная связь, регулирующая синтез и выделение медиатора. Часть медиатора поступает обратно в терминаль (обратное поступление медиатора). Это поступление совершается с помощью переносчика, а также отчасти путем эндоцитоза. Поступивший обратно медиатор пополняет его содержание в терминали. Энергия, необходимая для деятельности терминали, обеспечивается митохондриями. Деятельность терминали и, в частности, выделение медиатора, контролируется влиянием другого специального нейрона, которая осуществляется через его терминаль — преет аттический контроль.

Выделившиеся в синаптическую щель медиатор и модулятор направляются филаментозными нитями (мостиками) к постсинаптической мембране, где связываются со своими рецепторами. Активация этих рецепторов ведет к открыванию ионных каналов, возникновению или усилению ионных токов через каналы, что обусловливает возбуждение (или торможение) и включение в реакцию цепи внутриклеточных метаболических процессов в постсинаптическом нейроне. Активированные рецепторы нейромодулятора изменяют реактивность рецепторов к медиатору путем рецептор-рецепторного взаимодействия и через внутриклеточные процессы. Нейромодулятор изменяет также реакцию постсинаптического нейрона на медиатор.

Происходит инактивация отработанного медиатора в ходе изменения обменных процессов в эффекторной клетке, в ходе диффузии его из синапса, инактивации ферментами и обратного захвата терминалью.

Медиаторы при взаимодействии с пост-СМ вызывают различные эффекты. Под их влиянием происходит либо деполяризация мембраны (возбуждение), либо ее гиперполяризация (торможение). Каждый тип постсинаптической реакции обусловлен специфическим изменением ионных потоков (см. рис.).

Большинство медиаторов амбивалентно по своему синаптическому действию (т.е. в разных синапсах оказывают различное действие). Лишь некоторые из них выполняют в основном моновалентную функцию: ГАМК и глицин — тормозящую, а глутаминовая кислота — возбуждающую.

Нарушение синаптической передачи может возникнуть при:

1. Патологии пресинаптических механизмов:

— нарушения синтеза медиаторов могут быть обусловлены повреждением пресинаптической терминали, энергетическим дефицитом (гипоксия, ишемия) и специфическими ферментативными расстройствами (ингибирование глютаматдекарбоксилазы, например, конвульсантом тиосемикарбазидом, при недостатке кофермента пиродоксальфосфата и при дефиците пиридоксина [витамина B6] нарушается образование ГAMК из глютаминовой кислоты и, как следствие, возникает недостаточность ГАМК-зависимых тормозных механизмов и появляются судорожные реакции. Угнетение тирозингидроксилазы — ключевого фермента образования из тирозина всей группы катехоламинов — приводит к дефицит у этих веществ и возникновению ряда катехолзависимых форм патологии нервной системы и нервной регуляции. Неспособность нейронов черной субстанции синтезировать необходимое количество дофамина приводит к недостаточному выделению дофамина пресинаптическими терминалями в хвостатых ядрах, что является условием возникновения паркинсонизма);

— нарушения обратного поступления выделившегося медиатора из синаптической щели в терминаль под влиянием некоторых нейротропных фармакологических средств (в частности, некоторых антидепрессантов);

— нарушения выделения нейромедиаторов в синаптическую щель при блокаде прихода в терминаль потенциала действия, предотвращении возникновения деполяризации мембраны терминали и поступления Са2+ в терминаль или нарушение запускаемых последним каскада реакций;

— нанесение частых раздражающих стимулов на преганглионарное волокно синапса (в нем наступает состояние парабиоза);

— нарушение обратной связи, идущей от локализованных на терминали ауторецепторов, которые, связывая выделившийся нейромедиатор, сигнализируют о его содержании в синаптической щели. В норме при избытке выделившегося медиатора сигналы, поступающие с ингибирующих ауторецепторов, снижают его секрецию (отрицательная обратная связь). Полом данного механизма приводит к усиленной секреции медиатора и его чрезмерному действию на постсинаптический нейрон. Гак, при ослаблении действия дофамина на дофаминовые ауторецепторы повышается выделение дофамина. В этих условиях, если друге механизмы регуляции постсинаптических эффектов оказываются недостаточными, могут возникать дофаминзависимые формы патологии ЦНС (cтepeoтипное поведение, аффективные расстройства и др.);

— нарушение взаимодействия нейромодуляторов и нейромедиаторов. Так, субстанция Р, нейропептид, играющий роль и нейромедиатора и нейромодулятора, облегчает выделение серотонина пресинаптической терминалью, а серотонин облегчает выделение субстанции Р; выделение холецистокинина регулируется дофамином, а выделение дофамина — холецистокинином; ацетилхолин ингибирует выделение вазоинтестинального пептида (ВИП), а ВИП ингибирует выделение ацетилхолина. Неконтролируемое изменение указанных отношений приводит к патологическим реакциям постсинаптического нейрона; такой дисбаланс в регуляции выделения дофамина и холецистокинина рассматривается как один из механизмов шизофренических проявлений;

— качественные изменения в нейромедиаторной системе, когда вместо действующего в норме медиатора начинает действовать другой. Такая ситуация возникает, например, при боли: вместо субстанции P начинает действовать ВИП;

— нарушение пресинаптического торможения. Пресинаптическое окончание и аппарат выделения нейромедиатора находятся под специальным тормозным контролем аксона специального вставочного нейрона (аксоно-аксональное соединение). Торможение выделения возбуждающего нейромедиатора данной терминалью под влиянием указанного аксона вызывает снижение активности постсинаптического нейрона (пресинаптическое торможение).

2. Патологии постсинаптических механизмов:

— уменьшение сродства рецепторов к медиатору (снижение афинности) при действии антагонистов или блокаторов рецепторов (антагонисты бензодиазепинов на бензодиазепиновый участок ГАМК-бензодиазепин-хлорионофорного комплекса ослабляет связывание ГАМК этим комплексом), при конкурентных отношения между веществами (связывание стрихнина глициновым рецептором на постсинаптических нейронах спинного мозг а не позволяет этому рецептору связывать глицин), действии антирецепторных антител (при миастении ацетилхолиновые рецепторы блокируются специфическими антителами к рецепторам подошвы концевой пластинки, что приводит к нарушению нервно-мышечной передачи), при экранировании рецептора измененной мембраной (например, при усиленном перекисном окислении ее липидов);

— повышение афинности рецепторов к нейромедиатору, приводящее к гиперчувствительности (сениситизация);

— изменение числа рецепторов на мембране — уменьшение количества рецепторов в результате снижения синтеза рецепторных белков в нейроне или повышение их количества. Последнее имеет место, в частности, при частичной денервации (деафферентации) нейронов или мышечных волокон;

— нарушение разрушения медиаторов — например, ингибиция активности моноаминооксидазы (МАО), разрушающей норадреналин в адренэргических синапсах, или холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин в холинэргических синапсах. Медиаторы могут инактивироваться и специфическими антителами к ним.

3. Качественные изменения нейромедиаторов или изменения действия нейромодулятора, коррегирующего связывание нейромедиатора постсинаптическими рецепторами и постсинаптические эффекты медиатора.

Клинические проявления будут зависеть от того, какого вида синапсы повреждаются, а также какие структуры в синапсе нарушены.

Возбуждающие синапсы:

Адренэргические синапсы. Передача импульса блокируется при инфекциях и интоксикациях, что приводит к падению тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы — падению мышечного тонуса, расстройству кровообращения (коллапсу). Ингибиция МАО вызывает накопление в нервных клетках норадреналина и других биогенных аминов и повышает возбудимость синапса, что часто используют в лечебных целях. Так депрессивный синдром лечат с помощью ингибиторов МАО — ниламида, пиразидола и др.

Холинэргические синапсы. Патология часто встречается при отравлениях фосфорорганическими веществами. Они блокируют разрушение ацетилхолина. Концентрация медиатора нарастает. Он сначала оказывает стимулирующее действие, а затем тормозящий эффект и подавляет возбудимость нервной системы, в частности дыхательного центра. На холиэргические синапсы спинного мозга действует палочка ботулизма (на мотонейроны), что вызывает паралич, яд кураре блокирует передачу в нервно-мышечных синапсах.

Тормозные синапсы:

Нарушение выработки тормозного медиатора — ГAMK может наблюдаться при недостатке в пище пиридоксина, который необходим для превращения глутаминовой кислоты в ГАМК, и при действии семикарбозида, тормозящего это превращение. При этом возникают судороги, снимающиеся введением пиридоксина.

Столбнячный токсин препятствует выходу в синаптическую щель другого тормозного медиатора — глицина, а стрихнин блокирует рецепторы постсинаптической мембраны, чувствительные к глицину. Это приводит к развитию судорог (синапсы мотонейронов спинного мозга) при любом слабом раздражении (например, шлепке).



В нарушениях межнейронных взаимоотношений существенную роль играет образование генератора патологически усиленного возбуждения. По определению академика Г.Н. Крыжановского генератор патологически усиленного возбуждения (ГПУВ) — это агрегат гиперреактивных нейронов, продуцирующих чрезмерный неконтролируемый поток импульсов. Он образуется в поврежденной нервной системе первично или вторично измененными нейронами в результате их интеграции. Особенностью генератора является его способность развивать самоподдерживающуюся активность. ГПУВ может образовываться практически во всех отделах ЦНС под влиянием разнообразных патогенных факторов как экзогенного, так и эндогенного происхождения. В свою очередь, его возникновение может служить эндогенным механизмом развития патологического процесса в нервной системе и нервных расстройств.

В основе формирования ГПУВ лежит недостаточность тормозных механизмов, которая возникает либо при первичной гиперактивации нейронов, либо при первичном нарушении тормозных механизмов. В первом случае тормозные механизмы сохранены, но они функционально недостаточны, т.е. имеет место вторичная их недостаточность, которая возрастает по мере развития генератора, при преобладании возбуждения. При первичной же недостаточности тормозных механизмов появляются растормаживание и вторичная гиперактивация нейронов.

Первичная гиперактивация нейронов развивается под влиянием усиленных и длительных возбуждающих воздействий: при синаптической стимуляции (например, хронически раздражаемые рецепторы в тканях, эктопические очаги в поврежденных нервах, невринома [хаотически разросшиеся афферентные волокна] являются источником постоянной импульсации, под влиянием которой в центральном аппарате ноцицептивной системы формируется генератор), при действии возбуждающих аминокислот (таких как глутаминовая), K+ (вызывающий деполяризацию нейронов) и др. Первичное нарушение торможения нейронов может быть следствием действия столбнячного токсина, как уже отмечалось, нарушающего выделение пресинаптическими окончаниями тормозных медиаторов, стрихнина, блокирующего стрихниновые рецепторы на постсинаптических нейронах спинного мозга, нарушениях постсинаптического торможения (например, в результате нарушения поступления Сl- в случае повреждения бензодазепин-ГАМК-хлор-ионофорного комплекса, в частности под влиянием пенициллина, бикукуллина, пикротоксина и др.).

Генератор может сформироваться при различных повреждениях: физических (замораживание участка мозга), химических (кобальт, алюминий), рубцовых изменениях в мозговой ткани, воздействия опухоли и факторов, нарушающих функции глиальных клеток, под влиянием антител к нейроспецифическим белкам, нейрональным мембранам, ганглиозидам. ГПУВ формируется и под влиянием эндогенных причин: гидролиз фосфолипидов, избыточное образование СЖК, производные триптофана, фолиевая кислота, желчные кислоты, прооксиданты, гидроперекиси, усиление перекисного окисления липидов и др.

В типичном генераторе Г.Н. Крыжановский выделяет три вида нейронов. Нейроны 1-й группы — наиболее измененные, с характерным параксизмальным (приступообразным) деполяризационным сдвигом, которые обладают почти постоянной активностью, разряжаются высокочастотными разрядами и устойчивы к различным влияниям. Именно они играют роль триггерных или пейсмекерных нейронов. Нейроны 2-й группы — нейроны, которые исходно не обладают свойствами нейронов первой группы, но приобретают эти свойства под влиянием последних. Наконец, нейроны 3-й группы — практически нормальные, но гиперактивирующиеся и вовлекающиеся в общий электрогенез под влиянием нейронов 1-й и 2-й групп, При этом триггерные нейроны могут существовать исходно, что может быть генетически детерминировано при наследственных формах патологии, либо появляются в следствие действия различных патогенных факторов. В некоторых генераторах нейроны 1-й группы могут отсутствовать.

По мнению Г.Н. Крыжановского, в формировании ГПУВ можно отметить две стадии. Ранняя — характеризуется достаточной сохранностью тормозных механизмов, незначительным повышением активности нейронов, положительные связи между нейронами еще не столь эффективны, а число нейронов, участвующих в формировании потока импульсов, сравнительно невелико, они вовлекаются в процесс постепенно и их активность сравнительно мало синхронизирована. Для поздней стадии характерен значительный дефицит торможения, возбудимость нейронов резко повышена, имеется множество различных положительных связей, большое число нейронов участвует в общем электрогенезе, резко выражена синхронизация.

Активность генератора прекращается благодаря: 1) деполяризационной депрессии нейронов, при которой последние не способны генерировать потенциалы действия (пассивная инактивация), 2) деятельности сохранившихся тормозных механизмов (активная инактивация). В период между приступами или ремиссии ГПУВ неактивен и клинически не проявляется.

Под влиянием первичного ГПУВ могут формироваться вторичные генераторы.

Генератор гиперактивирует тот отдел ЦНС, в котором он возник. В том случае, если генератор образован в структурах возбуждающих, т.е. запускающих реакции, проявляется феномен раздражения, наоборот, если он формируется в отделах, активирующих тормозные структуры, то возникает патологически усиленное торможение, результатом которого является выпадение функции.

Генераторы могут возникать в различных отделах ЦНС. Основное патогенетическое их значение заключается в том, что с их деятельностью связано формирование в ЦНС патологических систем, лежащих в основе соотвествующих нейропатологических синдромов.

Патологическая доминанта. Учение о доминанте создано А.А. Ухтомским. Алексей Алексеевич Ухтомский — фамильный князь, получивший образование в Кадетском корпусе в Нижнем Новгороде, затем в Духовной академии, затем в Петербургском университете, начал свою научную деятельность в области физиологии с должности лаборанта и стал профессором Ленинградского университета, академиком. Он во время Отечественной войны остался в блокированном городе, где и умер летом 1942 года. Учение о доминанте является наивысшим достижением его научной мысли.

Доминанта — это главенствующий очаг возбуждения в центральной нервной системе, т.е. господствующее в данный момент активное функциональное образование ЦНС (центр, констелляция центров, физиологическая система). Этот очаг формируется в отделах мозга, посылающих эфферентную импульсацию на периферию. Однако в эти участки стекается афферентная импульсация. Доминантный очаг возбуждения отличается следующими свойствами:

1) повышением возбудимости;

2) стойкостью возбуждения (напоминает парабиотическое возбуждение);

3) способностью суммировать приходящие к нему возбуждения по силе и частоте;

4) инертностью, застойностью возбуждения;

5) возбуждение доминантного очага сопряжено с торможением других рефлекторных приборов, не входящих в доминантную реакцию.

Акад. Г.Н. Крыжановский считает последнее свойство единственным критерием доминантных отношений. Сопряженным торможением охватываются прежде всего те образования ЦНС, деятельность которых интерферирует с деятельностью данной структуры. К ним относятся функциональные антагонисты и все другие образования, чья активность в данный момент может помешать осуществлению деятельности работающей структуры или изменить в какой-то степени эту деятельность.

Сопряженное торможение указанных структур осуществляется двумя путями: 1) непосредственными ингибирующими влияниями на структуры другой системы (реципрокные механизмы); 2) общим интегративным контролем ЦНС, который обеспечивает осуществление реакции, выделенной как приоритетная, на основании анализа действующих в данный момент раздражителей и потребностей организма.

Было бы крайне неосторожно говорить, что доминанта есть «центр сильного возбуждения» в смысле какого-то стационарного состояния. Чтобы быть точным, надо сказать, что доминанта есть центр, наиболее легко отзывающийся на дальние волны возбуждения и легко суммирующий в себе возбуждения. При этом по ходу реакции он доходит до больших величин возбуждения. Эти эффекты определяются в основном уровнем возбудимости активированных нейронов: чем выше возбудимость, тем более облегченно реагируют нейроны данного образования на различную импульсацию, распространяющуюся по нервной системе как по единой генерализованной сети. Возбужденное образование ЦНС реагирует на сторонние раздражения, как бы «притягивает» их к себе.

Состояние доминанты для внешнего наблюдателя характеризуется тем, что самые различные по месту приложения раздражения вызывают в первую голову реакции в одном направлении, в одном определенном центре, именно в том центре, который в момент раздражения удовлетворяет все перечисленные выше условиям (признаки).

Патология доминантных отношений заключается либо в недостаточности, либо в чрезмерном неконтролируемом сопряженном торможении других систем.

В качестве примеров патологической доминанты можно привести двигательную (моторную) и чувствительную (сенсорную) патологические доминанты.

Двигательная патологическая доминанта возникает в подкорковой области мозга (стриопаллидарная система) после контузии, гриппа и других заболеваний. Она захватывает также стволовую часть мозга и спинной мозг (отдельные его сегменты). Состояние застойного возбуждения этих центров вызывает постоянное дрожание мышц конечностей, туловища, шеи. Дрожание возрастает при усиленном дыхании за счет подкрепления доминанты из дыхательного центра. Оно усиливается при произвольных движениях за счет подкрепления доминанты импульсами из коры головного мозга.

Сенсорная доминанта возникает вследствие ранения нервных стволов и длительного раздражения центральной нервной системы импульсами из перерезанного или травмированного нерва (например, при сдавлении его рубцом или опухолью). Болевые импульсы создают в подкорке и соответствующих зонах коры очаг застойного возбуждения, передаются на периферию в виде нестерпимых болей в ладони или подошве уже ранее отнятой конечности (фантомные боли). Эти ощущения усиливаются при дополнительных посторонних раздражителях — световых, звуковых, тактильных и пр. Появляется гидромания — больные держат ту или иную часть тела в холодной воде.

Патологическая детерминанта. Теория патологической детерминанты детально разработана акад. Г.Н. Крыжановским. Согласно его взглядам появление генератора патологически усиленного возбуждения (генератора) не всегда приводит к развитию патологических эффектов. Если поток продуцируемых им импульсов не может благодаря многочисленным тормозным механизмам распространиться и действовать на другие отделы ЦНС, т.е. если генератор функционально изолирован, патологический эффект не возникает.

Основное патогенетическое значение патологической детерминанты состоит в том, что она индуцирует возникновение патологической системы, лежащей в основе соответствующего нейропатологического синдрома, а следовательно, клиническое и нейропатологическое проявление феномена определяется двумя моментами: 1) локализацией детерминанты, т.е. системой в которой она возникла, 2) интенсивностью посылки стимулов из детерминанты.

В качестве примера патологической детерминанты локализованной в спинном мозгу, Г.Н. Крыжановский выделяет экспериментальную спинальную миоклонию. Здесь роль детерминанты играет гиперреактивная часть системы проприоспинальных нейронов в люмбосакральных сегментах спинного мозга. Генерируемые ею импульсы распространяются во всех направлениях по спинному мозгу, достигают супраспинального уровня и активируют различные мотонейроны. В этих уровнях исчезают реципрокные отношения между нейронами мышц-анагонистов и все нейроны превращаются в единый патологический функциональный пул. Последний представляет собой центральную эфферентную часть патологической системы, периферическим эфферентным звеном которой служат соответствующие мышцы — мышцы шеи, туловища, конечностей и др. При этом одновременно возбуждаются мышцы-антагонисты.

Примером патологической детерминанты в коре головного мозга, по мнению Г.Н. Крыжановского, является комплекс очагов эпилептической активности, представляющий модель многоочаговой эпилепсии. Если создать в разных зонах коры самостоятельные разрозненные очаги относительно слабой эпилептической активности, а затем вызвать еще в одной зоне новый, более мощный очаг, то последний вследствие интенсивности продуцируемого им возбуждения приобретает значение детерминантного очага. Под его влиянием начинает изменяться характер активности и в других очагах, активность которых становится подобной эпилептической активности в детерминантном очаге, и в результате формируется многоочаговый комплекс с единым характером эпилептической активности во всех очагах.

Основными характерными чертами детерминанты являются следующие:

1. Патологическая детерминанта не является очагом постоянного возбуждения. При отсутствии активирующего стимула она не активна и не проявляет своей деятельности.

2. Одним из важных условий формирования патологической детерминаты является недостаточность тормозных механизмов.

3. На ранних этапах формирования детерминанты важным условием ее активации является действие специфических для нее стимулов, т.е. раздражений, которые модально соответствуют образованию ЦНС, ставшему патологической детерминантой, либо раздражений, которые вызвали возникновение данной патологической детерминанты. Так патологическая детерминанта в зрительной системе (например, в измененном наружном коленчатом теле) активируется на этой стадии только световыми раздражениями; патологическая детерминанта в люмбосакральном отделе системы проприоспинальных нейронов — раздражениями с определенных полей задней конечности; патологическая детерминанта в ноцицептивной системе (например, в задних рогах спинного мозга) активируется только раздражениями с определенных рецептивных полей, воздействия на эти поля и провоцируют приступы боли.

4. На поздних стадиях процесса для генератора, активирующего детерминантную структуру, пусковыми стимулами становятся раздражения из различных источников. Патологическая детерминанта активируется уже не только модально-специфическими, но и другими раздражителями. Иными словами увеличивается число рецепторных полей, с которых она запускается.

5. Форма реализации влияний детерминанты определяется взаимоотношением между детерминантой и структурой-реципиентом:

— Полная реализация состоит в том, что активность структуры-реципиента, воспринимающей влияние детерминанты, полностью соответствует характеру посылок последней. Примерами такого рода могут служить упоминавшиеся выше спинальная миоклония и эпилептический комплекс. При этом в основе феномена могут лежать либо достаточно мощная функциональная посылка детерминанты, преодолевающая тормозные механизмы в структурах-реципиентах (спинальная миоклония) или/и ослаблении этих тормозных процессов под влиянием дополнительных экзогенных или эндогенных воздействий (развитие эпилептических комплексов в коре головного мозга).

— Неполная реализация выражается в том, что наряду с характером активности, определяемой посылкой детерминанты, проявляется и собственная активность структуры-реципиента. Такая форма реализации возникает при ослабленных, но сохраняющихся механизмах тормозного контроля в структурах-реципиентах.

— Усиление только собственной структуры-реципиента под влиянием детерминанты без выраженных проявлений активности детерминанты в ней. Данная форма возникает в тех случаях, когда функциональная посылка детерминанты недостаточно мощная по сравнению с механизмами тормозного контроля в структуре-реципиенте.

6. Отделы ЦНС, которые испытывают влияние детерминанты, могут в определенных условиях сами становиться детерминантными структурами, т.е. вторичными детерминантами. Одним из условий возникновения вторичной детерминанты является изменение функционального состояния образования, которое становится детерминантой, а именно формирование вторичного генератора.

Патологическая система. Первично и вторично измененные образования ЦНС могут взаимодействовать между собой и формировать новую систему, получившую название патологической системы. Г.Н. Крыжановский определяет патологическую систему как патологическую интеграцию (патологическое взаимодействие, патологическую взаимосвязь), возникающую из первично и вторично измененных образований ЦНС, деятельность которой имеет дез адаптивное или прямое патогене генетическое значение для организма, или как систему, сформированную измененными структурами ЦНС, т.е. патологическая система формируется самой поврежденной нервной системой.

В качестве примера патологических систем можно привести патологический чеса тельный рефлекс и неадекватное пищедобывательное поведение.

Патологический чесательный рефлекс возникает при появлении генератора патологически усиленного возбуждения в спинальном аппарате чеса-тельного рефлекса. В эксперименте его можно вызвать у крысы созданием генератора в брахиальном отделе аппарата чесательного рефлекса. Животное расчесывает задней конечностью зону проекции чесательного рефлекса на передней конечности или в другом участке тела. Расчесывания провоцируются различными раздражениями, а также возникают в виде спонтанных приступов. По мере развития патологического процесса расчесывания становятся все более интенсивными и продолжительными и в ряде случаев превращаются в раздирание тканей. По сути это явление представляет собой насильственные движения, которые животное не в состоянии прекратить.

Неадекватное пищедобывательное поведение в эксперименте воспроизводится у кролика путем создания генератора в латеральном гипоталамусе, имеющем существенное значение для пищедобывательной мотивации. Животное постоянно ест, у него значительно возрастает число «автоматизированных» жевательных движений, желудок переполнен пищей, возрастает и общая масса тела. И в этом случае животное не может прекратить процесс.