Навигация по сайту

Навигация по сайту

Реклама

Реклама

Яндекс.Метрика

Патологическая физиология эндокринной системы


В конце XIX в. французский ученый Броун-Секар, будучи уже старым, тяготясь жизнью, искал способ помочь своему горю и пришел к идее получить из семенных желез такой возбудитель, который вернул бы жизнь несколько назад. Он получил настойку семенных желез, произвел серию впрыскиваний ее себе и получил совершенно неожиданный результат, который и обнародовал на заседании Парижского биологического общества 1 июня 1889 г.

В своем докладе он говорил: «Я прежде отличался довольно значительной физической силой, но за последние 10—12 лет я порядочно-таки одряхлел... Начиная со второго, и в особенности с третьего дня впрыскивания все это изменилось. Ко мне вернулись утраченные силы... Я не буду передавать подробностей полученных результатов, но вслед за впрыскиваниями я как будто снова почувствовал часть моей молодости... Я помолодел на 40 лет...» Волнение, вызванное этим сообщением было необычайным. Все дряхлеющее, все старое бросилось к врачам с одной просьбой — «лечи меня!». Ho скоро выяснилось, что сам эксперимент закончился неудачей, так как сам Броун-Секар, помолодевший и чувствовавший себя в течение нескольких месяцев довольно хорошо, снова одряхлел и вскоре умер. Однако, несмотря на это, многие эндокринологи склонны считать 1 июня 1889 г. — день, когда Броун-Секар сделал свой сенсационный доклад — днем рождения науки эндокринологии.

Название «ЭНДОКРИНОЛОГИЯ» происходит от трех греческих слов endon — внутри, внутрь; krinein — выделять и logos — учение. Объективности ради следует отметить, что еще до доклада Броун-Секара эта наука уже насчитывала многовековую историю. Очевидно, первой в мировой литературе монографией по вопросу об органе, впоследствии вошедшем в число эндокринных желез, можно признать изложенную на 28 стр. диссертацию Василия Юрского, напечатанную в 1695 году под названием «Анатомо-физиологическая диссертация о шишковидной железе».

В 1830 году Мюллер сформулировал понятие об органе или железе внутренней секреции в своем трактате о железах и учебнике физиологии.

В 1849 году Бертольд экспериментально обосновал внутреннюю секрецию. Он, кастрируя петухов, пересаживал им семенники в необычные для них места и не наблюдал при этом посткастрационных изменений.

В 1855 году Клод Бернар ввел термин «внутренняя секреция».

1902 год — W. М. Bayliss и Е. Н. Starling открыли первый гормон — секретин.

1905 год — Е.Н. Starling ввел термин «гормон»

1960 год — состоялся I Международный конгресс эндокринологов в Копенгагене.

Функция эндокринной системы осуществляется через выработку специфических веществ — гормонов.

Гормонами называются специфические физиологически активные вещества, вырабатываемые специальными эндокринными органами или тканями, секретируемые в кровь или лимфу и оказывающие действие на строение и функции вырабатывающего их организма вне места своего образования.

Гормоны не следует путать с продуктами обмена веществ в организме, образующимися в результате жизнедеятельности различных клеток или даже всех клеток тела и обладающими определенной физиологической активностью. Такие вещества называются парагормонами. К парагормонам относятся углекислота, мочевина, глюкоза, свободные жирные кислоты.

Остальные вещества, оказывающие физиологическое действие в образовавшем их организме, но не относящиеся согласно приведенному определению к гормонам, иногда объединяются под названием «гормоноиды».

Они включают в себя: 1) «клеточные гормоны» — оказывают свое физиологическое действие внутри тех клеток, в которых образуются; 2) «тканевые гормоны» — образуются в клетках, главная функция которых не секреторная, они распространяются главным образом путем диффузии и оказывают свое действие вблизи места образования; 3) «медиаторы нервного возбуждения».

В общем, можно установить четыре типа воздействия гормонов:

1) метаболическое — вызывающее изменения обмена веществ. Все гормоны оказывают влияние на те или иные процессы обмена веществ. Однако главное физиологическое значение некоторых гормонов заключается в определенных воздействиях на разные виды обмена. Например, инсулин, глюка гон и адреналин регулируют углеводный обмен, глюкокортикоиды стимулируют образование углеводов из продуктов распада белков, минералокортикоиды влияют на содержание натрия и калия в организме, гормон околощитовидных желез регулирует обмен кальция и фосфора. Соматотропный гормон гипофиза стимулирует синтез белка в организме;

2) морфогенетическое или формативное — заключающееся в стимуляции формообразовательного процесса, дифференциации тканей и органов, роста и метаморфоза. Так гонадотропные гормоны стимулируют рост и созревание половых желез, а половые гормоны — развитие других частей полового аппарата и вторичных половых признаков;

3) кинетическое или пусковое — вызывающее определенную деятельность эффекторов. Под влиянием гормонов в пигментных клетках (хроматофорах) зерна пигмента перемещаются током протоплазмы, то концентрируются в центре клеток, то диффузно распространяются по ее отросткам, что приводит к изменению окраски животного. Особенный вид действия гормонов — эндокринокинетическое («тропные» гормоны гипофиза необходимы для выработки и секреции гормонов щитовидной железы, половых желез и некоторых гормонов коры надпочечников [АКТГ → глюкокортикоиды);

4) коррегирующее — изменяющее интенсивность функций всего организма или его органов, которые могут осуществляться и без наличия гормонов. Так адреналин учащает ритм и усиливает силу сокращения сердца, тормозит моторику ЖКТ, повышает тонус сосудов.

В процессе эволюции появились различные химические типы гормонов:

Белковые гормоны — в свою очередь, они подразделяются на:

а) пептидные

— с открытой цепью — адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный (CTГ), лактотропный (ЛTГ), меланоцитостимулирующий гормон, паратиреоидный гормон, тирокальцитоиин, инсулин, глюкагон. Аденогипофизотропные вещества, продуцируемые нейросекреторными клетками гипоталамуса и активирующие (или угнетающие) гормонопоэтические функции передней доли гипофиза, относятся к малым пептидам;

— циклические пептиды (октапептиды) — антидиуретический гормон и окситоцин;

б) протеоидные — представлены гликопротеидами. К этой группе относятся тиреотропный гормон (ТТГ), фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны передней доли гипофиза. Гликопротеидом является также секреторный продукт щитовидной железы — тиреоглобулин.

Гормоны аминокислотной группы и их аналоги — производные двух аминокислот:

а) тирозина — это гормоны щитовидной железы: трийодтиронин, тироксин — а также гормоны мозгового слоя надпочечников — адреналин и норареналин;

б) триптофана — гормон эпифиза мелатонин.

Стероидные гормоны. Стероиды (в том числе и витамин D) и простагландины имеют липидную природу. В основе молекулы всех стероидных гормонов лежит циклопентанопергидрофенантреновое кольцо. К числу наиболее важных представителей этой группы следует отнести гормоны коры надпочечников и гонад — кортикостерон, 17-оксикортикостерон, кортизол (или гидрокортизон), альдостерон, прогестерон, эстрадиол, эстрон, эстриол, тестостерон.

Синтез гормонов


БЕЛКОВЫЕ ГОРМОНЫ. Данные исследования синтеза белковых и меньших по размеру полипептидных гормонов (менее 100 аминокислотных остатков в цепи), полученные за последние годы, показали, что этот процесс включает синтез предшественников, превосходящих размерами окончательно секретируемые молекулы и превращающихся в конечные клеточные продукты путем расщепления в ходе транслокации, протекающей в специализированных субклеточных органеллах секреторных клеток.

СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ. Биосинтез стероидных гормонов включает сложную последовательность контролируемых ферментами этапов. Ближайшим химическим предшественником надпочечниковых стероидов является холестерин, который не только поглощается клетками коры надпочечников из крови, но и образуется внутри этих клеток.

Холестерин, будь то поглощенный из крови или синтезированный в коре надпочечников, накапливается в цитоплазматических липидных каплях. Затем в митохондриях холестерин превращается в прегненолон путем образования вначале 20-оксихолестерола, потом 20а, 22-диоксихолестерола и, наконец, расщепления цепи между 20-м и 22-м углеродными атомами с образованием прегненолона. Считается, что превращение холестерина в прегненолон является ограничивающим скорость этапом биосинтеза стероидных гормонов и что именно этот этап контролируется стимуляторами надпочечников: АКТГ, калием и ангиотензином II. В отсутствие стимуляторов надпочечники образуют очень мало прегненолона и стероидных гормонов.

Прегненолон трансформируется в глюко-, минералокортикоиды и половые гормоны тремя разными ферментативными реакциями.

Глюкокортикоиды. Основной путь, наблюдаемый в пучковой зоне, включает дегидрирование 3β-гидроксильной группы прегненолона с образованием прег-5-ен-3,20-диона, который затем подвергается изомеризации в прогестерон. В результате серии гидроксилирований прогестерон превращается в 17α-оксипрогестерон под влиянием системы 17α-гидроксилазы, а затем в 17α,21-диоксипрогестерон (17α-оксидезоксикортикостерон, 11-дезоксикортизол, соединение S) и, наконец, в кортизол в ходе 11-гидроксилирования (соединение F).

У крыс главным кортикостероидом, синтезируемым в коре надпочечников, является кортикостерон; небольшое количество кортикостерона продуцируется и в коре надпочечников человека. Путь синтеза кортикостерона идентичен таковому кортизола, за исключением лишь отсутствия этапа 17α-гидроксилирования.

Минералокортикоиды. Альдостерон образуется из прегненолона в клетках клубочковой зоны. Она содержит 17α-гидроксилазы и поэтому лишена способности синтезировать кортизол. Вместо него образуется кортикостерон, часть которого под действием 18-гидроксилазы превращается в 18-оксикортикостерон и затем под действием 18-оксистероиддегидрогеназы — в альдостерон. Поскольку 18-оксистероиддегидрогеназа обнаружена только в клубочковой зоне, считается, что синтез альдостерона ограничен этой зоной.

Половые гормоны. Хотя главными физиологически значимыми стероидными гормонами, продуцируемыми корой надпочечников, являются кортизол и альдостерон, эта железа образует и небольшие количества андрогенов (мужские половые гормоны) и эстрогенов (женские половые гормоны). 17,20-десмолаза превращает 17-оксипрогненолон в дегидроэпиандростерон и 17α-оксипрогесгерон в дегидроэпиандростерон и D4-андростендиол — это слабые андрогены (мужские половые гормоны). Небольшие количества этих андрогенов превращаются в андрост-4-ен-3.I7-дион и тестостерон. По всей вероятности, из тестостерона образуются также небольшие количества эстрогена 17β-эстрадиола.

ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ. Главными веществами, используемыми в синтезе тиреоидных гормонов, являются йод и тирозин. Щитовидная железа отличается высокоэффективным механизмом захвата йода из крови, а в качестве источника тирозина она синтезирует и использует крупный гликопротеин тиреоглобулин.

Если тирозин в организме содержится в большом количестве и поступает как из пищевых продуктов, так и из распадающихся эндогенных белков, то йод присутствует лишь в ограниченном количестве и поступает только из пищевых продуктов. В кишечнике в процессе переваривания пищи йод отщепляется, всасывается в виде йодида и в этой форме циркулирует в крови в свободном (несвязанном) состоянии.

Йодид, захватываемый из крови тиреоидными (фолликулярными) клетками, и тиреоглобулин, синтезируемый в этих клетках, секретируются (путем эндоцитоза) во внеклеточное пространство внутри железы, называемое просветом фолликула или коллоидным пространством, окруженное фолликулярными клетками. Ho йодид не соединяется с аминокислотами. В просвете фолликула или (что более вероятно) на апикальной поверхности клеток, обращенной в просвет, йодид под влиянием пероксидазы, цитохромоксидазы и флавин-фермента окисляется в атомарный йод и другие окисленные продукты и ковалентно связывается фенольными кольцами тирозино-вых остатков, содержащихся в полипептидном каркасе тиреоглобулина. Окисление йода может происходить и неферментативным путем при наличии ионов меди и железа и тирозина, который в дальнейшем акцептирует элементарный йод. Связывание йода с фенольным кольцом происходит только в 3-м положении, либо как в 3-м, так и в 5-м положениях, в результате образуются монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ) соответственно. Этот процесс йодирования тирозиновых остатков тиреоглобулина известен под названием этапа органификации в биосинтезе гиреоидных гормонов. Соотношение в щитовидной железе монойодтирозина и дийодтирозина составляет 1:3 или 2:3. Иодирование тирозина не требует наличия неповрежденной клеточной структуры железы и может происходить в бесклеточных препаратах железы при помощи фермента тирозин йодиназы, содержащей медь. Фермент локализован в митохондриях и микросомах.

Следует заметить, что лишь 1/3 поглощенного йода используется для синтеза тирозина, а 2/3 удаляется с мочой.

Следующим этапом является конденсация йодтирозинов с образованием йодтиронинов. Все еще оставаясь в структуре тиреоглобулина, молекулы МИТ и ДИТ (МИТ+ДИТ) конденсируются, образуя трийодтиронин (Тз), и подобно этому две молекулы ДИТ (ДИТ+ДИТ) конденсируются, образуя молекулу L-тироксина (Т4). В таком виде, т.е. связанные с тиреоглобулином, йодтиронины, равно как и неконденсированные йодтирозины, хранятся в тиреоидном фолликуле. Этот комплекс йодированного тиреоглобулина часто называют коллоидом. Таким образом, тиреоглобулин, составляющий 10% от влажной массы щитовидной железы, служит белком носителем, или предшественником накапливающихся гормонов. Соотношение тироксина и трийодгиронина равно 7:1.

Таким образом, в норме тироксин продуцируется в значительно большем количестве, чем трийодтиронин. Ho последний обладает более высокой специфической активностью, чем T4 (превосходя его в 5—10 раз по влиянию на метаболизм). Выработка T3 усиливается в условиях умеренной недостаточности или ограничений снабжения щитовидной железы йодом.

Секреция тиреоидных гормонов — процесс, происходящий в ответ на метаболические потребности и опосредуемый действием гирсотропного гормона (ТТГ) на гиреоидные клетки — предполагает высвобождение гормонов из тиреоглобулина. Этот процесс происходит в апикальной мембране путем поглощения коллоида, содержащего тиреоглобулин (процесс, известный под названием эндоцигоза).

Тиреоглобулин затем гидролизуется в клетке под влиянием протеаз, а высвобождаемые таким образом тиреоидные гормоны выделяются в циркулирующую кровь.

Подводя итог вышесказанному, можно процесс биосинтеза и секреции тиреоидных гормонов подразделить на следующие этапы: 1 — биосинтез тиреоглобулина, 2 — захват йодида, 3 — органификация йодида, 4 — конденсация, 5 — поглощение клетками и протеолиз коллоида, 6 — секреция.

Биосинтез тироксина и трийодтирозина ускоряется под влиянием тиреотропного гормона гипофиза. Этот же гормон активирует протеолиз тиреоглобулина и поступление тиреоидных гормонов в кровь. В этом же направлении влияет возбуждение центральной нервной системы.

В крови 90—95% тироксина и в меньшей степени T3 обратимо связываются с сывороточными белками, главным образом, с α-1- и α-2-глобулина-ми. Поэтому концентрация белковосвязанного йода в крови (БСЙ) отражает количество йодированных тиреоидных гормонов, поступающих в циркуляцию, и позволяет объективно судить о степени функциональной активности щитовидной железы.

Тироксин и трийодтиронин, связанные с белками, циркулируют в крови в качестве транспортной формы тиреоидных гормонов. Ho в клетках эффекторных органов и тканей йодтиронины претерпевают дезаминирование, декарбоксилирование и дейодирование. В результате дезаминирования из T4 и T3 получаются тетрайодтиреопропионовая и тетрайодтиреоуксусная (а также, соотвественно, трийодтиреопропионовая и трийодтиреоуксусная) кислоты.

Продукты распада йодтиронинов полностью инактивируются и разрушаются в печени. Отщепившийся йод с желчью поступает в кишечник, оттуда вновь всасывается в кровь и реутилизируется щитовидной железой для биосинтеза новых количеств тиреоидных гормонов. В связи с реутилизацией потеря йода с калом и мочой ограничивается всего лишь 10%. Значение печени и кишечника в реутилизации йода делает понятным, почему стойкие нарушения деятельности пищеварительного тракта могут повлечь за собой состояние относительной недостаточности йода в организме и оказаться одной из этиологических причин спорадической зобной болезни.

КАТЕХОЛАМИНЫ. Катехоламины представляют собой дигидроксилированные фенольные амины и включают дофамин, адреналин и норадреналин. Эти соединения продуцируются только в нервной ткани и в тканях, происходящих из нервной цепочки, таких как мозговой слой надпочечников и органы Цукеркандля. Норадреналин обнаруживается главным образом в симпатических нейронах периферической и центральной нервной системы и действует местно как нейротрансмиттер на эффекторные клетки гладких мышц сосудов, мозга и печени. Адреналин продуцируется в основном мозговым слоем надпочечников, откуда поступает в кровоток и действует как гормон на отдаленные органы-мишени. Дофамин выполняет две функции: он служит биосинтетическим предшественником адреналина и норадреналина и действует как местный нейротрансмиттер в определенных областях головного мозга, имеющих отношение к регуляции моторных функций.

Исходным субстратом для их биосинтеза служит аминокислота тирозин. В отличие от того, что наблюдается при биосинтезе тиреоидных гормонов, когда тирозин, также являющийся биосинтетическим предшественником, ковалентно соединен пептидной связью с крупным белком (тиреоглобулином), в синтезе катехоламинов тирозин используется в виде свободной аминокислоты. Тирозин поступает в организм, главным образом, с пищевыми продуктами, но в некоторой степени образуется и в печени путем гидроксилирования незаменимой аминокислоты фенилаланина.

Этапом, ограничивающим скорость синтеза катехоламинов, является превращение тирозина в ДОФА под действием тирозингидроксилазы. ДОФА подвергается декарбоксилированию (фермент — декарбоксилаза) с образованием дофамина. Дофамин активно транспортируется АТФ-зависимым механизмом в цитоплазматические пузырьки или гранулы, содержащие фермент дофамингидроксилазу. Внутри гранул путем гидроксилирования дофамин превращается в норадреналин, который под влиянием фенилэтаноламин-Н-метилтрансферазы мозгового слоя надпочечников превращается в адреналин.

Секреция идет путем экзоцитоза.

Вообще говоря, эндокринные железы секретируют гормоны в такой форме, которая проявляет активность в тканях-мишенях. Однако в некоторых случаях к окончательному образованию активной формы гормона приводят его метаболические превращения в периферической ткани. Например, тестостерон — главный продукт яичек — в периферических тканях превращается в дигидротестостерон. Именно этот стероид определяет многие (но не все) андрогенные эффекты. Основным активным тиреоидным гормоном является трийодтиронин, однако щитовидная железа продуцирует лишь некоторое его количество, но основное количество гормона образуется в результате монодейодирования тироксина в трийодтиронин в периферических тканях.

Во многих случаях определенная часть циркулирующих в крови гормонов связана с белками плазмы. Достаточно хорошо изучены специфические белки, связывающие в плазме крови инсулин, тироксин, гормон роста, протестерон, гидрокортизон, кортикостерон и другие гормоны. Гормоны и протеины связаны нековалентной связью, обладающей сравнительно низкой энергией, поэтому эти комплексы легко разрушаются, освобождая гормоны. Комплексирование гормонов с белками:

1) дает возможность сохранять часть гормона в неактивной форме,

2) защищает гормоны от химических и энзиматических факторов,

3) представляет собой одну из транспортных форм гормона,

4) позволяет резервировать гормон.
Патологическая физиология эндокринной системы


Механизм действия гормонов на клетки-эффекторы


Клетка реагирует на тот или иной гормон только в том случае, если имеет к этому гормону рецептор. Особенностью клеточных рецепторов гормонов является способность связывать природные или синтетические гормональные лиганды с высокой специфичностью и активировать реакции, опосредуемые и детерминируемые эффекторными системами клетки. Иными словами, специфический эффект гормона не связан ни с его синтезом, ни с его транспортом, ни с его активацией, не связан он и с особенностями внутриклеточных реакций (поскольку клетка на любое раздражение реагирует лишь в соответствии со своим ферментативным набором и набором внутриклеточных органелл). Специфика определяется лишь наличием рецептора к гормону.

Локализация рецептора к гормону определяется способностью последнего проникать через клеточные мембраны.

По особенностям механизмов взаимодействия клеток с гормонами последние могут быть разделены на два основных типа: 1-й тип включает белковые гормоны и катехоламины, 2-й тип — стероидные и тиреоидные. Гормоны 1-го типа плохо проникают внутрь клетки, действуют на ее поверхности, уже с самого начала требуют внутриклеточных медиаторов, опосредующих их эффекты. Характерной стороной их действия является относительно быстрый эффект, обусловленный тем, что они активируют уже предсуществующие, уже синтезированные в клетке ферменты и другие белки. Биологический эффект связанного с белком и свободного гормона практически одинаков. Гормоны 2-го типа в свободном виде относительно легко проникают внутрь клетки через плазматические мембраны и поэтому не требуют на первых этапах действия внутриклеточного посредника; для их действия типична глубокая и длительная перестройка клеточного метаболизма, сопряженная с влиянием на биосинтетические процессы, и прежде всего на процессы транскрипции в ядре. Эффектом обладают в основном свободные гормоны, связанные же с белком транспортером должны от него отщепиться.

Для гормонов 1-й группы показано, что рецептор локализован на поверхности клеточной мембраны и что реакция клеток эффекторов реализуется через «циклазную» систему. Циклический 3,5-АМФ образуется из АТФ под влиянием аденилатциклазы, а инактивируется фосфодиэстеразой. Гормоны взаимодействуют с локализованными на внешней поверхности плазматической мембраны клеток рецепторами, сигнал об этом взаимодействии передается на аденилатциклазу, локализованную на внутренней поверхности мембраны или на фосфодиэстеразу. При этом увеличивается или уменьшается образование циклического 3,5-АМФ, который, в свою очередь, активирует внутриклеточные ферменты. Таким образом, это вещество оказывается как бы внутриклеточным медиатором, который обеспечивает передачу влияния гормона на внутриклеточные ферментные системы. Характер же конечной реакции эффектора определяется спецификой ферментного набора реагирующих клеток, а действие гормона фактически оказывается толчком, пускающим в ход реакцию, предопределенную ферментативным профилем клетки.

Одни клетки, например паренхиматозные клетки печени, обладают рецепторами для малого числа гормонов (только для глюкагона и адреналина). Другие клетки, например адигюциты, имеют рецепторы для большого числа гормонов (глюкагона, секретина, АКТГ, адреналина). Все рецепторы строго специфичны и реагируют только на «свои» гормоны. Инактивация рецепторов для одного из гормонов не влияет на взаимодействие остальных рецепторов с соответствующими гормонами. С другой стороны, представляется весьма вероятным, что все эти рецепторы воздействуют на одну и ту же аденилатциклазу.

Механизмы, которыми амины, гормоны и фармакологические соединения изменяют уровень 3,5-АМФ в разных клетках, не являются идентичными. Увеличение 3,5-АМФ может быть обусловлено активированием циклазы или торможением фосфодиэстеразы.

Из гормонов стимулирующий эффект па биосинтез 3,5-АМФ оказывают: глюкагон, АКТГ, СТГ, ЛГ, антидиуретический гормон, паратиреоид-ный гормон, меланоцитостимулирующий гормон.

Тормозят фосфодиэстеразу — теофелин, кофеин, папаверин.

Участие 3,5-АМФ в обменных процессах осуществляется или активированием протеин-фосфокиназ, или же регуляцией обмена внутриклеточного кальция. Кальций необходим для запуска реакции, которая в дальнейшем стимулируется 3,5-АМФ, или, наоборот, кальций стимулирует реакцию, начатую при участии 3,5-АМФ.

Усиление продукции 3,5-АМФ обусловлено активированием аденилатциклазы, а увеличение концентрации кальция в цитозоле — торможением кальциевых насосов, регулирующих его транспорт из окружающей среды в клетку или же субклеточные образования (кальция вне клетки в 100 раз больше, чем в клетке. Это обеспечивается насосом. Кроме того, установлено, что саркоплазматический ретикулум клетки активно поглощает кальций. Для осуществления обоих этих процессов требуется АТФ). Известно также, что роль рецептора кальция в клетке выполняет белок — тропин. При активации фосфорилирования белков (под влиянием цАМФ) изменяется связь кальция с белком и образуется ионная форма кальция.

Взаимосвязь 3,5-АМФ с кальцием можно представить по следующей схеме:
Патологическая физиология эндокринной системы

Первичный сигнал приводит к активации циклазы и увеличению продукции 3,5-АМФ. Одновременно происходит торможение кальциевого насоса и обогащение внутриклеточного пространства кальцием. Кальций, со своей стороны, начинает активировать энзиматические системы, связанные с переносом терминального фосфата АТФ на протеин-фосфокиназы. Дальше в обмен кальция вовлекаются саркоплазматический ретикулум и сократительный аппарат. В то же время с фосфорилированием связаны в клетке такие процессы, как деятельность натриевого насоса, транспорт и мобилизация ионов кальция.

Высказано предположение, что 3,5-АМФ путем обратного фосфорилирования гистонов вовлекается в изменения генетической экспрессии ДНК.

Следует учитывать, что ионы кальция необходимы и для перевода АТФ в 3,5-АМФ, а также для его распада с образованием 5-АМФ. Как аденилциклаза, так и фосфодиэстераза свою каталитическую активность проявляют только в присутствии ионов кальция, а также ионов магния.

Определенную роль в реакции аденилциклазы могут играть и ионы фтора. Экспериментально было установлено, что фториды стимулируют аденилциклазу. Однако они, в отличие от гормонов, действующих через рецептор на мембране клетки, оказывают прямое действие на аденилатциклазу. Поэтому введение фторидов приводит к тому, что они выигрывают конкурентную борьбу за аденилциклазу с гормонами и подавляют эффект гормонов на аденилциклазу.

В передаче импульса с рецептора гормона на аденилциклазу может играть и другой циклический нуклеотид — гуанозин-3,5-монофосфат (3,5-ГМФ). Этот нуклеотид участвует во взаимодействии гормона с рецептором и в передаче сигнала от образованного ими комплекса на аденилатциклазу.

Простагландины и 3,5-АМФ. Нервный импульс или гормон инициируют усиление освобождения простагландинов, которые, со своей стороны, могут модифицировать посредством 3,5-АМФ ответную реакцию клетки. Опыты, в которых изучалось действие экзогенных простагландинов, показали, что эти соединения участвуют в функциональной активности клетки посредством 3,5-АМФ. Простагландины находятся в клетке в неактивном состоянии в виде эстеров, их освобождение из связанного состояния стимулируется липолитическими (норадреналин) и тормозится антилиполитическими (инсулин) агентами. Таким образом, в зависимости от условий среды, простагландины или действуют на аденилатциклазу, или сами подвергаются воздействию 3,5-АМФ.

Смысл взаимоотношения простагландинов и 3,5-АМФ наиболее четко можно продемонстрировать на примере жировой ткани. Из экспериментальных данных следует, что в ответ на введение адреналина, глюкагона, АКТГ или какого-либо другого липолитического фактора наряду со значительным увеличением синтеза цАМФ в адипоцитах отмечается практически одновременное усиление продукции простагландинов (ПГ) — главным образом типа Е, что ограничивает (возможно, через торможение аденилатциклазы) действие гормона.
Патологическая физиология эндокринной системы

Циркулируя в крови, стероиды присутствуют в виде свободных и связанных форм, образующих комплексы с белками плазмы. Основная масса циркулирующих гормонов транспортируется в виде стероидбелковых комплексов. С белками плазмы связано более 98% половых стероидов, около 90% содержащегося в крови кортизола и около 50% альдостерона. Поскольку на уровне клеток-эффекторов активны именно свободные гормоны, роль связывания в плазме может заключаться в создании резервуара или буфера, который контролирует доступность гормона для рецепторов клеток-эффекторов. Поступление стероидов в клетку не зависит от мембранных барьеров или процессов транспорта. Стероиды всех классов вначале связываются со специфическими цитоплазматическими рецепторами, которые подвергаются активации, и комплекс «рецептор—гормон» перемещается из цитоплазмы в ядро. Здесь происходит связывание комплекса ядерными акцепторными участками хроматина клеток-эффекторов, что модулирует активность специфических генов, ответственных за синтез определенных видов мРНК. Процесс активации рецептора индуцируется гормоном и зависит от температуры.

Действие гормонов может проявляться и качественными изменениями ферментных «наборов» реагирующих клеток, что приводит к качественным изменениям метаболизма, к дифференцировке сперва биохимической, а затем, по достижении достаточной интенсивности, и к структурной, т.е. к морфогенетическому эффекту.

Особое место занимают тиреоидные гормоны.
Патологическая физиология эндокринной системы

Тиреоидные гормоны оказывают многочисленные и разнообразные эффекты на дифференцировку, развитие и метаболический гомеостаз, контролируя синтез и активность регуляторных белков, в том числе ключевых ферментов метаболизма, гормонов и рецепторов. Известное действие тиреоидных гормонов на потребление кислорода определяется отчасти стимуляцией натриевого насоса за счет индукции мембранного фермента натрий-, калийзависмой АТФазы. Этот и другие метаболические эффекты тиреоидных гормонов зависят от гормональной индукции синтеза РНК, осуществляемой путем регуляции экспрессии генов на ядерном уровне. Хотя существует и прямое влияние тиреоидных гормонов на клеточную мембрану и на митохондрии.

Основным йодтиронином, секретируемым щитовидной железой, является тироксин (T4), которому сопутствует небольшое количество трийодтиронина (T1). В клетках-эффекторах T4 дейодируется в T3, который представляет собой главную внутриклеточную форму гормона. Это превращение происходит в плазматической мембране и эндоплазматическом ретикулуме. Хотя и показано присутствие связывающих Т. белков в цитоплазме, но они обладают относительно низким сродством к гормону. Поэтому в качестве истинного рецептора рассматриваются ядерные участки, ответственные за эффекты тиреоидных гормонов.

Строение и функция эндокринной системы


Центром эндокринной системы принято считать гипоталамо-гипофизарный комплекс. Прочие железы внутренней секреции обозначают как периферические. Это разделение основано на том, что в числе гормонов, продуцируемых передней долей гипофиза, вырабатываются так называемые тройные или кринотропные, которые активируют некоторые периферические эндокринные железы.

На основании морфологических и функциональных критериев этот комплекс можно разделить на две части;

1. Систему, состоящую из гипоталамуса и нейрогипофиза (задней доли гипофиза) — в нервных клетках супраоптического и паравентрикулярного ядер вырабатываются АДГ (антидиуретический гормон) и окситоцин, которые по аксонам нейросекреторных клеток, образующих гипоталамо-гипофизарный тракт, поступают в заднюю долю гипофиза, где терминали аксонов образуют тесные контакты с капиллярами, куда и секретируют гормоны при возбуждении нейросекторных клеток.

2. Систему, образованную гипофизотропной зоной гипоталамуса, которая располагается в серединном возвышении, связанной с аденогипофизом (передней долей гипофиза) посредством воротной системы гипофиза (эта воротная система начинается ветвями верхней гипофизарной артерии, которые распадаются на мелкие капиллярные петли, возвратные ветви которых, образуя воротные вены, несут кровь к капиллярному сплетению аденогипофиза). В дополнение к нейросекреторным клеткам, вырабатывающим АДГ и окситоцин, гипоталамус содержит мелкие нервные клетки, открытые позднее первых, которые вырабатывают факторы, стимулирующие или ингибирующие высвобождение гормонов передней доли гипофиза — гипофизотропные гормоны. Так как аденогипофиз, в свою очередь, регулирует секрецию многих других гормонов, эта гипофизарная зона представляет собой узловой участок коммуникационных путей, связывающих нервную систему с эндокринной.

Таким образом, нейросекреторные клетки гипоталамуса являются местом трансформации нервных стимулов в гуморальные факторы, обладающие высокой специфичностью и физиологической активностью. Они, владея по образному выражению Шаррера «двумя языками» — нервным и гуморальным, играют роль своего рода переводчиков «языка приказаний нервной системы на язык гуморальной активности».

Гипоталамус структурно и функционально связан со средним мозгом, лимбической системой и ринэнцефалическими ядрами переднего мозга.

Влияние гипоталамуса на гипофиз осуществляется по меньшей мере тремя путями: 1) нервные механизмы, 2) секреция гипофизотропных гормонов (релизинг-факторов), 3) через пептиды — энкефалины и эндорфины — так называемые «эндогенные опиаты» (наиболее характерный их признак морфиноподобное действие), нейротензин, вещество P и т.д. Роль последней группы веществ в настоящее время окончательно не выяснена в механизмах эндокринной регуляции. Однако, поскольку общей их особенностью является гипофизотропная активность, то все они родственны релизиг-факторам.

Учитывая, что ряд из этих веществ — субстанция P (угнетает стимулированную кортикотропин-релизинг фактором секрецию АКТГ), нейротензин (принимает участие в стимуляции секреции CTГ, пролактина, ТТГ и АКТГ, гонадотропных гормонов) вырабатываются в желудочно-кишечном тракте, клетками, входящими в систему APUD, следует предположить, что функция гипофиза контролируется не только гипоталамусом, но на нее могут влиять и другие отделы эндокринной системы.

Все периферические железы внутренней секреции можно разделить на две основные группы по отношению к передней доле гипофиза.

Первую группу составляют гипофиззависимые железы: щитовидная железа, гонады и кора надпочечников (глюкортикоидная функция надпочечников). Зависимость этих желез от передней доли гипофиза настолько велика, что гипофизэктомия влечет за собой резкое ослабление их функциональной деятельности и даже атрофию их паренхимы. В свою очередь, гормоны гипофиззависимых периферических желез действуют на переднюю долю гипофиза, угнетая продукцию и секрецию соответствующих кринотронных гормонов. Таким образом, реципрокные взаимоотношения между передней долей гипофиза и активируемыми ею периферическими железами имеют характер отрицательных обратных связей, или «плюс-минус взаимодействий» (как их в свое время обозначали).

Вторую группу периферических желез внутренней секреции составляют независимые от передней доли гипофиза железы. К группе независимых принадлежат околощитовидные железы, клубочковая зона коры надпочечников, продуцирующая минералокортикоиды, хромаффинные клетки мозговой части надпочечников, К-клетки щитовидной железы, островки Лангерганса поджелудочной железы, энтерохромаффинные и аргирофильные клетки желудка и кишечника. Инкреторная активность этих желез определяется непосредственно уровнем их гормонов, находящихся в циркуляции, или интенсивностью тех эффектов, которые вызываются в организме гормонами этих желез. Поэтому независимые железы могут рассматриваться как саморегулирующиеся. Однако выраженная саморегуляция деятельности этих желез отнюдь не означает их автономности. Из того, что регуляция некоторых периферических эндокринных желез обеспечивается без обязательного участия кринотропных гормонов гипофиза, вовсе не следует, что они вообще не испытывают зависимости от организма в целом. В частности, в некоторых из таких желез достаточно отчетливо обнаруживается зависимость от прямых нервных импульсов (например, мозговой слой надпочечников, эндокринная часть поджелудочной железы). Кроме того, CTГ, влияя на синтез белков, может оказывать влияние и на образование белкового гормона — инсулина в поджелудочной железе.

С другой стороны, способность к саморегуляции иногда проявляется и у желез, деятельность которых явно активируется гипофизарными кринотропными гормонами.

Следует отметить, что эндокринные железы, удаление которых неизбежно приводит к смерти (околощитовидные, клубочковая зона коры надпочечников, панкреатические островки), относятся к группе саморегулирующихся желез.

Экстирпация же зависимых желез и даже самого гипофиза не является смертельной, и жизнь без них может продолжаться, хотя и с существенными отклонениями от нормы.

Необходимо учитывать, что взаимодействие между эндокринными органами далеко не исчерпывается реципрокными связями между периферическими железами и передней долей гипофиза. He исключена возможность действия гормона одной железы на другую не только опосредованно, через переднюю долю гипофиза, но и непосредственно (например, тиреоидных гормонов на островки Лангерганса или на кору надпочечников, инсулина на щитовидную железу и т.д.). Влияние может осуществляться, помимо прямого действия гормонов, и в результате изменения эффектов, вызываемых в организме гормонами гипофиззависимых желез. Например, щитовидная железа или кора надпочечников могут оказывать влияние на поджелудочную железу не столько непосредственно своими гормонами, сколько тем, что эти гормоны участвуют в контролировании углеводного обмена в организме, изменяя уровень сахара в крови или содержание гликогена в печени, что, в свою очередь, сопровождается сдвигами в секреции инсулина и глюкагона вследствие отмеченного изменения уровня сахара в крови.

Наконец, разбросанные по разным органам и тканям клетки, вырабатывающие регуляторные пептиды (субстанцию Р, нейротензин, соматостатин, холецистокинин, вазоактивный интестинальный пептид [ВИП]) и амины (серотонин, гистамин, кинины), образуют диффузную эндокринную систему — систему APUD, связанную с интегральной эндокринной системой, представленной перечисленными выше структурами (по крайней мере на уровне гипофиза).

Кроме уже названных структур, образующих эндокринную систему, следует еще упомянуть токста-гломерулярный аппарат (ЮГА) почки, работающий как эндокринная железа и выделяющий по меньшей мере два вещества, относимых исследователями к гормонам: ренин и эритропоэтин.

В предсердиях вырабатывается увеличивающий почечную фильтрацию, уменьшающий канальцевую реабсорбцию, снижающий секрецию почками ренина гормон — атриопептин (синонимы: натрийуретический фактор — ANF [atrium natriuretic factor], аурикулин, кардинатрин).

Образуются вещества с гормональной активностью в кишечнике. Это гастрин, холецистокинин.

Все без исключения железы внутренней секреции находятся иод постоянным контролем вегетативной нервной системы — ее симпатического и парасимпатического отделов. Неоднократно высказывалось мнение, что нервы эндокринных желез выполняют, главным образом, сосудодвигательную функцию. В этом случае кровеносные сосуды (их тонус, скорость кровотока) являются основным рычагом, посредством которого эфферентные нервы оказывают влияние на гормонопоэз. Кроме того, известно, что медиаторы симпатических и, возможно, парасимпатических окончаний нервов кровеносных сосудов могут частично выделяться в межклеточную жидкость и оказывать прямое влияние на паренхиматозные клетки, регулируя уровень усвоения этой клеткой питательных веществ и чувствительность к гуморальным раздражителям (релизинг-факторам гипоталамуса, кринотропным гормонам гипофиза, кортикостероидам, глюкозе, кальцию крови).

Таким образом, развитие дистрофии эндокринных желез при их денервации определяется, главным образом, изменением их чувствительности на специфические стимуляторы.

Механизмы функционирования интегральной эндокринной системы. Интегральная эндокринная система построена по принципу замкнутого контура, который возмущается (выходит из равновесия) под влиянием раздражения экстеро- или интерорецепторов. Гипоталамус, гипофиз и гипофиззависимые железы образуют три одинаково построенных оси. При этом важное место отводится обратным связям: ультракоротким (сам гормон влияет на активность железы, его вырабатывающей — например, релизинг-фактор на гипоталамус), коротким (гормон влияет на активность вышерасположенной в оси железы — например, тропный гормон гипофиза на гипоталамус), средним (вырабатываемый железой гормон влияет «через этаж» на выше расположенные структуры — например, тройные гормоны гипофиза на ЦНС) и длинным (гормон влияет на активность структур, расположенных выше, чем через этаж, — например, гормон железы-мишени на ЦНС, информация с клеток-эффекторов на ЦНС, гипоталамус). В своем большинстве обратные связи являются отрицательными, т.е. оказывают тормозящее действие. Однако обратная связь может быть не только отрицательной, но и положительной. Так низкие концентрации половых гормонов (например, эстрогенов) могут усиливать гонадотропную функцию гипофиза. Этот механизм имеет существенное значение в физиологии половых циклов.
Патологическая физиология эндокринной системы

При обсуждении функции как длинных, так и коротких петель обратной связи следует несколько коснуться концепции гематоэнцефалического барьера. Проникновение вещества через гематоэнцефалический барьер зависит от размера его молекул, связывания с белками плазмы растворимости в жирах присутствия специфических переносчиков и механизмов активного транспорта, а также рецепторов в центральной нервной системе. Гематоэнцефалический барьер непроницаем для белковых гормонов но пропускает стероидные и тиреоидные гормоны. Однако как адено-, так и нейрогипофиз располагаются вне гематоэнцефалического барьера. В то же время остается открытым вопрос могут ли пептидные гормоны попадать в гипоталамус ретроградно по воротным венам гипофиза.

Наряду с прямыми и обратными связями внутри каждой оси имеются и «поперечные» связи, обеспечивающие межсистемные взаимодействия.

В результате большого количества экспериментов было установлено, что гипоталамус посылает эфферентную импульсацию ко всем железам (как гипофиззависимым, так и гипофизнезависимым) по нервным путям. Только в обычных условиях гипоталамическое влияние на гипофиззависимые железы осуществляется преимущественно трансгипофизарно.

Биологический смысл такого построения эндокринного звена нейроэндокринной системы определяется:

1) благодаря системе дублирования повышается надежность системы,

2) по направлению сверху вниз происходит усиление стимула,

3) достигается минимальная инертность системы,

4) достигается специфичность эффекта

Интегральная эндокринная система состоит из трех осей гипофизарно-адреналовой, гипофизарно тиреоидной и гипофизарно-половой. Функциональное состояние каждой оси неизменно зависит от общего гормонального баланса в организме. Так резкий дефицит или, напротив, избыточное количество в организме кортикостероидов втечет за собой yгнетение функции половых органов и щитовидной железы. Недостаток или повышенный уровень половых гормонов сопровождается угнетением щитовидной железы и нарушением функции надпочечников. Наконец, флюктуации уровня тиреоидных гормонов синхронно изменяют продукцию стероидных гормонов.

Рассмотрим принципы работы системы. В нормальных условиях информация о метаболизме гормонов по нервным путям передается в ЦНС, в «акцептор результата действия» (согласно теории функциональных систем П.К. Анохина) системы. Показательно что перерезка межуточного мозга на уровне четверохолмия т.е. прерыв этих импульсов, предупреждает типичную реакцию со стороны например, гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, обычно завершающуюся выбросом в кровь кортикостероидных гормонов. К образованиям ЦНС входящим в «акцептор результата действия» нейроэндокринной системы, имеются основания отнести гиппокамп, лимбические структуры миндалевидные тeлa стрио-палидарный комплекс и ряд других структур разрушение или стимуляция которых резко изменяет секретообразование в гипофизе и железах-мишенях. Вполне вероя1 но что в ЦНС дифференцированы «акцепторы результата действия» каждой субсистемы — гипофиз-железа-мишень и они не ограничиваются названными выше структурами. На основании поступающей с периферии информации «акцептором результата действия» корректируется продукция гипоталамических релизинг-гормонов, тропных гормонов гипофиза и, наконец, гормонов желез-мишеней, необходимых для поддержания общего гормонального баланса в тканях.

Так функционирует нейроэндокринная система в нормальных условиях, когда все ее компоненты находятся на своих местах. Какие же изменения в работе системы происходят при выключении железы-мишени, например надпочечника. Сигнальная информация о дефиците кортикостероидов передается на «акцептор результата действия». В ответ на недостаток гормонов надпочечников усиливается образование и сброс в портальное русло гипофиза кортикотропин-релизинг гормонов, которые, в свою очередь, стимулируют продукцию АКТГ. Ho надпочечники-то удалены, и, следовательно, своеобразная «рефлекторная дуга» не завершается адекватным выбросом кортикостероидов. С периферии в центр продолжают поступать сигналы о недостатке гормонов надпочечников.

Поскольку наступил дефицит гормонов надпочечников, то в компенсацию включаются прежде всего образования гипофиза, ответственные за регуляцию этой железы. Образование дополнительного количества АКТГ осуществляется сначала за счет гиперфункции имеющихся кортикотропов. Затем (или одновременно с кортикотропами) в продукцию АКТГ включаются клетки промежуточной доли гипофиза. Ho их включение не приводит к приспособительному эффекту. Тогда количество элементов, продуцирующих АКТГ, начинает дополнительно увеличиваться за счет резервных клеток — хромофобов, которые дифференцируются в кортикотропы.

В условиях адреналэктомии из нейроэндокринной системы выключено финальное звено — надпочечники, через которые, собственно, и опосредуется действие АКТГ, система не может стабилизироваться «Перебрав» все механизмы гипофиза, направленные на повышенную продукцию АКТГ, система включает другие «компенсаторные каналы» на уровне желез-мишеней и эффекторов. Так у адреналэктомированных крыс угнетается функция щитовидной и половых желез, резко изменяется толерантность тканей к тиреоидным и стероидным гормонам.

Аналогичным образом функционирует гипоталамо-гипофизарно-половая и тиреоидная субсистемы с гой лишь разницей, что при этом используются другие степени свободы на уровне гипофиза, желез-мишеней и эффекторов для достижения полезного результата. В частности, при дефиците половых гормонов система включает гипофизарно-адреналовую ось, т.е. способствует частичной перестройке гормонопоэза в надпочечнике в направлении биосинтеза половых гормонов.

В нормальных условиях степень реализации гормональной информации в тканях определяется не только уровнем данного гормона, но и соотношением его с другими гормонами. Для регуляции гормонального баланса в пределах, когда каждый гормон несет к клеткам максимальную по объему информацию, в филогенезе и была создана нейроэндокринная суперсистема. Ho гормоны находятся в конкурентном отношении за биосубстрат, что особенно четко проявляется в условиях, когда происходят резкие сдвиги в гормональном балансе. Например, при повышении уровня одного из гормонов другие гормоны могут выбывать из конкуренции за аденилциклазу, которая частично или полностью блокируется гормоном, уровень которого оказался чрезмерно высоким. В этих условиях гормоны не утилизируются, и в результате обратной афферентации в «центр» ослабевает выброс соответствующего релизинг-гормона и тройного гормона гипофиза. С этих позиций можно объяснить обнаруженную в клинике гипофункцию гипофизарно-адреналовой системы при введении больших доз половых гормонов и гипофизарно-половой системы при избытке в организме кортикостероидов. Наоборот, удаление, например, половых желез и наступающий в результате резкий недостаток половых гормонов приводят к тому, что другие гормоны, и прежде всего кортикостероиды, по существу без конкуренции занимают аденилциклазные участки цитомембран клеток.

Показательно, что гипофизарно-тиреоидная субсистема угнетается как при избытке, так и при дефиците половых гормонов и кортикостероидов. Этот факт обусловлен рядом причин, главной из которых, вероятнее всего, является регуляция тиреоидными гормонами окислительного фосфорилирования с выходом АТФ. Поскольку АТФ является основным субстратом для реализации гормонального эффекта, то, естественно, состояние щитовидной железы четко коррелирует с функцией других желез-мишеней. При отсутствии конкуренции за биосубстрат между гормонами энергетические затраты для реализации гормонально зависимых эффектов снижаются, что и определяет состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы.

Важную роль в действии гормонов играют количество и активность в клетках трансформирующих гормоны веществ.

Эндокринная система и адаптивные реакции организма


Эндокринная система является одной из центральных систем, регулирующих практически все функции организма, поэтому нет ни одной его адаптивной реакции, которая в большей или меньшей степени от этой системы не зависела. Наиболее ярко адаптивная роль эндокринной системы показана в стресс-реакциях. Правда, при их описании внимание уделяют, главным образом, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, в то время как в реакцию вовлекаются все отделы системы. Показано, что тиреотропин-релизинг фактор на уровне гипоталамуса угнетает выработку кортикотропин-релизинг фактора, а АКТГ на уровне гипофиза стимулирует секрецию TTГ. Это и определяет взаимоотношение этих осей в формировании общего адаптационного синдрома. Фаза шока стадии тревоги характеризуется синергичным повышением функциональной активности обоих осей, однако тиреоидная ось сдерживает активность надпочечниковой в результате тормозящего влияния тиреотропин-релизинг фактора на образование кортикотропин-релизинг фактора. Для фазы противотока стадии тревоги свойственно ослабление влияния тиреотропин-релизинг фактора на кортикотропин-релизинг фактор, а значит, повышается продукция АКТГ, который стимулирует образование ТТГ, при этом снижается прямой стимулирующий эффект релизинг-факторов (ТРФ и КРФ) на продукцию тройных гормонов (АКТГ, ТТГ). В стадии резистентности отмечается активация функциональной активности надпочечниковой оси на всех уровнях при прогрессивном снижении активности тиреоидной системы на всех уровнях. Что касается вопроса взаимодействия в процессах адаптации указанных осей с гипоталамо-гипофизарно-половой, то он пока еще совершенно не изучен.